Интерлейкин 4

Интерлейкин 4 (ИЛ4, ИЛ-4) — это цитокин, который индуцирует дифференцировку наивных Т-хелперов (Th0-клеток) в Th2-клетки. В результате активации интерлейкином 4 Th2-клетка сама продуцируют дополнительный ИЛ-4 в петле положительной обратной связи. ИЛ-4 вырабатывается в основном тучными клетками, Th2-клетками, эозинофилами и базофилами[1]. Он родственен интерлейкину 13 и имеет сходные с ним функции.

Интерлейкин 4
Доступные структуры
PDBПоиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Символы IL4, interleukin-4, B-cell stimulatory factor 1, B-cell IgG differentiation factor, lymphocyte stimulatory factor 1, IGG1 induction factor, B-cell growth factor 1, Il4
Внешние IDs OMIM: 147780 MGI: 96556 HomoloGene: 491 GeneCards: 3565
Профиль экспрессии РНК


Больше информации
Ортологи
Виды Человек Мышь
Entrez

3565

16189

Ensembl

ENSG00000113520

ENSMUSG00000000869

UniProt

P05112

P07750

RefSeq (мРНК)

NM_172348
NM_000589
NM_001354990

NM_021283

RefSeq (белок)

NP_000580
NP_758858
NP_001341919

NP_067258

Локус (UCSC) Chr 5: 132.67 – 132.68 Mb Chr 11: 53.49 – 53.51 Mb
Поиск PubMed
Править (человек)Править (мышь)
Интерлейкин 4

анализ структуры раствора интерлейкина 4 человека, определяемый гетероядерными трехмерными методами ядерного магнитного резонанса
Идентификаторы
Символ IL4
Pfam PF00727
Pfam clan CL0053
InterPro IPR002354
PROSITE PDOC00655
SCOP 2int
SUPERFAMILY 2int
Доступные структуры белков
Pfam структуры
PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsum 3D-модель

Функция

Интерлейкин 4 играет много биологических ролей, включая усиление пролиферации B-лимфоцитов и T-лимфоцитов, а также дифференцировку В-клеток в плазматические клетки. Он является ключевым регулятором гуморального и адаптивного иммунитета. ИЛ-4 провоцирует переключение класса В-клеток в IgE и усиливает выработку MHC II класса. ИЛ-4 снижает продукцию Th1-клеток, макрофагов, ИФН-гаммы и дендритных клеток ИЛ-12.

Гиперпродукция Ил-4 напрямую связана с аллергией[2].

Воспаления и заживления ран

Гистиоциты играют важную роль в хроническом воспалении и заживлении ран. Присутствие ИЛ-4 во внесосудистых тканях способствует альтернативной активации макрофагов в клетки М2 и ингибирует классическую активацию макрофагов в клетки М1. Увеличение количества репаративных макрофагов (M2) сопровождается секрецией ИЛ-10 и ТРФ-β, что приводит к уменьшению патологического воспаления. Высвобождение аргиназы, пролина, полиаминаз и ТРФ-β активированной клеткой M2 связано с репарацией ран и фиброзом[3].

Рецептор

Рецептор интерлейкина-4 известен как ИЛ-4Рα. Этот рецептор существует в 3 различных комплексах по всему организму. Рецепторы типа 1 состоят из субъединицы ИЛ-4Рα с общей γ-цепью и специфически связывают ИЛ-4. Рецепторы типа 2 состоят из субъединицы ИЛ-4Рα связанной с другой субъединицей, известной как ИЛ-13Рα1. Эти рецепторы типа 2 обладают способностью связывать как ИЛ-4, так и ИЛ-13, два цитокина с тесно связанными биологическими функциями[4][5].

Структура

ИЛ-4 имеет компактную глобулярную укладку (аналогично другим цитокинам), стабилизированную 3-мя дисульфидными связями[6]. В одной половине структуры доминирует пучок из 4 альфа-спиралей с левосторонним закручиванием[7]. Спирали антипараллельны, с 2 выпираюшими соединениями, которые образуют двуцепочечный антипараллельный бета-лист[7].

Открытие

Этот цитокин был открыт Морином Говардом совместно с Уильямом Э. Полом[8], а также Эллен Витеттой и ее исследовательской группой в 1982 году.

Спустя четыре года была выделена нуклеотидная последовательность человеческого ИЛ-4 с подтверждением ее сходства с белком мыши под названием B-клеточный стимулирующий фактор-1 (BCSF-1)[9].

Исследования на животных

Было обнаружено, что ИЛ-4 опосредует перекрестные помехи между нервными стволовыми клетками и нейронами, которые подвергаются нейродегенерации, и инициирует каскад регенерации через фосфорилирования его внутриклеточного эффектора STAT6 в экспериментальной модели болезни Альцгеймера в мозге взрослых рыбок данио[10].

Клиническая значимость

Было также выявлено, что ИЛ-4 стимулирует митогены, дедифференцирование и метастаз при рабдомиосаркоме.[11] ИЛ-4, наряду с другими цитокинами Th2 участвует в воспалении дыхательных путей, наблюдаемом в легких пациентов с аллергической астмой.[12]

Заболевания, связанные с ИЛ-4

ИЛ-4 играет важную роль в развитии определенных иммунных расстройств, особенно аллергии и некоторых аутоиммунных заболеваний.

Аллергические заболевания

Аллергические заболевания – это совокупность расстройств, которые проявляются непропорциональной реакцией иммунной системы на аллерген и Th2 реакции. Эти патологии включают, например, атопический дерматит, астму или системную анафилаксию. Интерлейкин 4 опосредует важные провоспалительные функции при астме, включая индукцию перестройки изотипа IgE, экспрессию молекул VCAM-1 (молекула адгезии сосудистых клеток 1), способствующую эозинофильной трансмиграции через эндотелий, секрецию слизи и Т-хелпер типа 2 (Th2), что приводит к высвобождению цитокинов. Астма – сложное генетическое отклонение, которое связано с полиморфизмом промотора гена ИЛ-4 и белками, вовлеченными в передачу сигналов ИЛ-4.[13]

Опухоли

ИЛ-4 оказывает значительное влияние на прогрессирование опухоли. Повышенная выработка ИЛ-4 была обнаружена в клетках рака молочной железы, простаты, легких, почек и других типах рака. Многие сверхэкспрессии ИЛ-4Р были обнаружены при большинстве типов рака. Почечные клетки и глиобластома модифицируют 10000-13000 рецепторов на клетку в зависимости от типа опухоли.[14]

ИЛ-4 могут примитивно мотивировать опухолевые клетки и повышать их устойчивость к апоптозу за счет увеличения роста опухоли.[15]

Нервная система

Опухоли тканей головного мозга, такие как астроцитома, глиобластома, менингиома и медуллобластома сверхэкспрессируют рецепторы различных факторов роста, включая рецептор эпидермального фактора роста, FGFR-1 (рецептор фактора роста фибробластов 1), рецептор TfR ангиотензина трансферрина, ИЛ-13Р. Большинство менингиом человека массово экспрессирует рецепторы ИЛ-4, что указывает на его роль в прогрессировании рака. Они экспрессируют ИЛ-4Рα и ИЛ13Рα-1-1, но не поверхностную γc цепь, что позволяет предположить, что большинство менингиом человека экспрессируют ИЛ-4 типа II.[16]

ВИЧ

ИЛ-4 может играть роль в инфицировании и развитии ВИЧ-инфекции. Вспомогательные Т-лимфоциты являются ключевым элементом инфекции ВИЧ-1. Некоторые признаки иммунной дисрегуляции, такие как поликлональная инициализация В-клеток, предшествующий клеточно-опосредованный антиген-индуцированный ответ и гипергаммаглобулинемия, встречаются у большинства ВИЧ-инфицированных пациентов и связаны с цитокинами, синтезируемыми Th2-клетками. Повышенная продукция ИЛ-4 клетками Th2 была обнаружена у людей, инфицированных ВИЧ.[17]

Примечания
  1. Gadani, Sachin P.; Cronk, James C.; Norris, Geoffrey T.; Kipnis, Jonathan (2012-11-01). “Interleukin-4: A Cytokine to Remember”. Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950). 189 (9): 4213—4219. DOI:10.4049/jimmunol.1202246. ISSN 0022-1767. PMC 3481177. PMID 23087426.
  2. Hershey GK, Friedrich MF, Esswein LA, Thomas ML, Chatila TA (December 1997). “The association of atopy with a gain-of-function mutation in the alpha subunit of the interleukin-4 receptor”. N. Engl. J. Med. 337 (24): 1720—5. DOI:10.1056/NEJM199712113372403. PMID 9392697. Lay summary – eurekalert.org.
  3. Jon Aster. Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease / Jon Aster, Vinay Kumar, Abul K. Abbas … [и др.]. — 8th. — Philadelphia : Saunders, 2009. — P. 54. — ISBN 978-1-4160-3121-5.
  4. Maes T, Joos GF, Brusselle GG (September 2012). “Targeting interleukin-4 in asthma: lost in translation?”. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 47 (3): 261—70. DOI:10.1165/rcmb.2012-0080TR. PMID 22538865.
  5. Chatila TA (October 2004). “Interleukin-4 receptor signaling pathways in asthma pathogenesis”. Trends Mol Med. 10 (10): 493—499. DOI:10.1016/j.molmed.2004.08.004. PMID 15464449.
  6. Carr C, Aykent S, Kimack NM, Levine AD (February 1991). “Disulfide assignments in recombinant mouse and human interleukin 4”. Biochemistry. 30 (6): 1515—1523. DOI:10.1021/bi00220a011. PMID 1993171.
  7. Walter MR, Cook WJ, Zhao BG, Cameron RP, Ealick SE, Walter RL, Reichert P, Nagabhushan TL, Trotta PP, Bugg CE (October 1992). “Crystal structure of recombinant human interleukin-4”. J. Biol. Chem. 267 (28): 20371—6. DOI:10.2210/pdb2int/pdb. PMID 1400355. Неизвестный параметр |s2cid= (справка)
  8. Howard M, Paul WE (1982). “Interleukins for B lymphocytes”. Lymphokine Res. 1 (1): 1—4. PMID 6985399.
  9. Yokota T, et al. (1986). “Isolation and characterization of a human interleukin cDNA clone, homologous to mouse B-cell stimulatory factor 1, that expresses B-cell- and T-cell-stimulating activities”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83 (16): 5894—8. DOI:10.1073/pnas.83.16.5894. PMC 386403. PMID 3016727.
  10. Bhattarai P, Thomas AK, Cosacak MI, Papadimitriou C, Mashkaryan V, Froc C, Reinhardt S, Kurth T, Dahl A, Zhang Y, Kizil C (2016). “IL4/STAT6 Signaling Activates Neural Stem Cell Proliferation and Neurogenesis upon Amyloid-β42 Aggregation in Adult Zebrafish Brain”. Cell Reports. 17 (4): 941—8. DOI:10.1016/j.celrep.2016.09.075. PMID 27760324.
  11. Hosoyama T, Aslam MI, Abraham J, Prajapati SI, Nishijo K, Michalek JE, Zarzabal LA, Nelon LD, Guttridge DC, Rubin BP, Keller C (May 2011). “IL-4R Drives Dedifferentiation, Mitogenesis, and Metastasis in Rhabdomyosarcoma”. Clin Cancer Res. 17 (9): 2757—2766. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-10-3445. PMC 3087179. PMID 21536546.
  12. Gour N, Wills-Karp M (2015). “IL-4 and IL-13 signaling in allergic airway disease”. Cytokine. 75 (1): 68—78. DOI:10.1016/j.cyto.2015.05.014. PMC 4532591. PMID 26070934.
  13. Steinke, John W.; Borish, Larry (19 February 2001). “Th2 cytokines and asthma — Interleukin-4: its role in the pathogenesis of asthma, and targeting it for asthma treatment with interleukin-4 receptor antagonists”. Respiratory Research. 2 (2): 66—70. DOI:10.1186/rr40. PMC 59570. PMID 11686867.
  14. Ul-Haq, Zaheer; Naz, Sehrish; Mesaik, M. Ahmed (2016). “Interleukin-4 receptor signaling and its binding mechanism: A therapeutic insight from inhibitors tool box”. Cytokine & Growth Factor Reviews. 32: 3—15. DOI:10.1016/j.cytogfr.2016.04.002. PMID 27165851.
  15. Li, Z.; Jiang, J.; Wang, Z.; Zhang, J.; Xiao, M.; Wang, C.; Lu, Y.; Qin, Z. (1 November 2008). “Endogenous Interleukin-4 Promotes Tumor Development by Increasing Tumor Cell Resistance to Apoptosis”. Cancer Research. 68 (21): 8687—8694. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-08-0449. PMID 18974110.
  16. Puri, Sachin; Joshi, Bharat H.; Sarkar, Chitra; Mahapatra, Ashok Kumar; Hussain, Ejaz; Sinha, Subrata (15 May 2005). “Expression and structure of interleukin 4 receptors in primary meningeal tumors”. Cancer. 103 (10): 2132—2142. DOI:10.1002/cncr.21008. PMID 15830341. Неизвестный параметр |s2cid= (справка)
  17. Meyaard, L; Hovenkamp, E; Keet, IP; Hooibrink, B; de Jong, IH; Otto, SA; Miedema, F (15 September 1996). “Single cell analysis of IL-4 and IFN-gamma production by T cells from HIV-infected individuals: decreased IFN-gamma in the presence of preserved IL-4 production”. Journal of Immunology. 157 (6): 2712—8. PMID 8805678.

См. также
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.