Гемцитабин

Препарат проявляет циклоспецифичность, действуя на клетки в фазах S и G1/S. Гемцитабин метаболизируется внутри клетки под действием нуклеозидкиназ с образованием активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют рибонуклеотидредуктазу, которая действует в качестве единственного катализатора реакций, приводящих к образованию дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Трифосфатные нуклеозиды активно конкурируют с дезоксицитидинтрифосфатом за встраивание в молекулы ДНК и РНК. После встраивания внутриклеточных метаболитов гемцитабина в цепь ДНК, к её растущим нитям добавляется ещё один дополнительный нуклеотид. В результате этих событий наступает полное ингибирование дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированный лизис клетки, известный как апоптоз.

Гемцитабин используется при различных карциномах. Он используется только в качестве терапии первой линии при раке поджелудочной железы и в комбинации с цисплатином при запущенном или метастатическом раке мочевого пузыря и запущенном или метастатическом немелкоклеточном раке легкого. Он используется в качестве терапии второй линии в комбинации с карбоплатином при раке яичников и в комбинации с паклитакселом при метастатическом раке груди, который не может быть удален хирургическим путем[9] [10] [11].

Гемцитабин часто используют не по назначению для лечения холангиокарциномы[12] и других видов рака желчных путей[13].

Его вводят путем инъекции в вену в химиотерапевтической клинике[2].

• рак мочевого пузыря;
• местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого (как препарат первой линии в качестве монотерапии или в комбинации с цисплатином);
• рак поджелудочной железы (местно-распространенная или метастатическая аденокарцинома поджелудочной железы).
• Гемцитабин при монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми средствами также проявляет активность при раке молочной железы, раке яичников, местно-распространенном мелкоклеточном раке лёгкого и местно-распространенном рефрактерном раке яичка.

• При раке мочевого пузыря при монотерапии гемцитабин вводят внутривенно капельно в дозе 1.25 г/м² в течение 30 мин в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. В комбинации с цисплатином гемцитабин вводят в дозе 1 г/м² в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Цисплатин вводят в дозе 70 мг/м² в 1 (сразу после гемцитабина) или 2 день каждого 28-дневного цикла.
• При немелкоклеточном раке лёгкого при монотерапии гемцитабин вводят внутривенно капельно в дозе 1 г/м² в течение 30 мин 1 раз в неделю в течение 3 недель с последующим недельным перерывом. После этого повторяют аналогичные 4-недельные циклы. В комбинации с цисплатином гемцитабин вводят внутривенно капельно в дозе 1.25 г/м² в 1 и 8 дни каждого 21-дневного цикла или в дозе 1 г/м² в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.
• При раке поджелудочной железы при монотерапии гемцитабин вводят внутривенно капельно в дозе 1 г/м² в течение 30 мин 1 раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. При последующих циклах инъекцию производят 1 раз в неделю в течение 3 недель с последующим недельным перерывом.

У больных, получающих гемцитабин, перед каждым введением необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови. В случае развития гематологической токсичности дозу гемцитабина можно уменьшить, или отложить её введение.

Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить регулярное обследование больного и контролировать функции печени и почек. В зависимости от степени токсичности дозу можно снижать в ходе каждого цикла или с началом нового цикла ступенчато. Решение об отсрочке очередного введения препарата должно базироваться на клинической оценке врачом динамики токсических проявлений. У пациентов пожилого возраста не имеется данных, позволяющих предположить необходимость коррекции дозы, хотя клиренс гемцитабина и T_1/2 с возрастом изменяются.

Для приготовления раствора гемцитабина следует использовать только 0.9 % раствор натрия хлорида без консервантов. Для растворения 200 мг препарата во флакон добавляют не менее 5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций, для растворения 1 г препарата — не менее 25 мл. Флаконы встряхивают до полного растворения лиофилизированного порошка. Максимальная концентрация гемцитабина не должна превышать 40 мг/мл. В растворах с концентрацией гемцитабина более 40 мг/мл возможно неполное растворение. Приготовленный раствор гемцитабина, содержащий соответствующую дозу препарата, перед введением разбавляют достаточным количеством 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций для проведения внутривенного вливания в течение 30 мин. Перед парентеральным введением необходим визуальный контроль приготовленного раствора на наличие механических примесей и изменение цвета.

• беременность;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к препарату.

Препарат противопоказан при беременности и в период лактации. Во время лечения женщинам и мужчинам следует использовать надёжные способы контрацепции.

С осторожностью следует назначать гемцитабин пациентам с нарушениями функции печени или почек. Безопасность и эффективность применения гемцитабина у больных с выраженными нарушениями функций печени и почек не изучены. Во время лечения необходимо периодически контролировать функции печени и почек. Показано, что увеличение длительности инфузии и частоты введений приводит к повышению токсичности. При введении гемцитабина в дозе 1 г/м² (до 6 недель лечения) на фоне проводимой лучевой терапии на область грудной клетки у больных с немелкоклеточным раком лёгких наблюдались значительная токсичность в виде тяжёлого и потенциально угрожающего жизни эзофагита и пневмонии. Оптимальный режим для безопасного введения гемцитабина в сочетании с терапевтическими режимами лучевой терапии до настоящего времени не определён.

Безопасность и эффективность применения гемцитабина у детей не изучены.

У больных, получающих гемцитабин, перед каждым введением дозы необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови.

Иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, ГКС, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптопурин) увеличивают риск возникновения инфекций. Снижает выработку антител и усиливает побочные эффекты при одновременном применении инактивированных или живых вирусных вакцин (интервал между применением лекарственных средств должен быть от 3 до 12 мес).

Препарат (невскрытые флаконы) следует хранить при комнатной температуре (не выше 30 °C). Срок годности — 3 года. Приготовленный раствор гемцитабина можно хранить при комнатной температуре (не выше 30 °C) в течение 24 ч; не замораживать, так как может произойти кристаллизация.

Препарат отпускается по рецепту.

• Гуторов С. Л., Семенова Н. Н., Загрекова Е. И. Новые лекарства в лечении солидных опухолей//РМЖ.- 2001.- Т. 9.- N 22.- С. 1017—1020.
• Макаренко Н. П. Перспективы химиотерапии рака молочной железы: возможности гемзара по материалам ASCO 2001 г.//Consilium medicum: Современная онкология.- 2001.- Т. 3.- N 3.
• [Гемцитабин. Недавние этапы II и III клинических испытаний в метастатическом раке поджелудочной железы. Пер. с англ. Н. Д. Фирсова (2017).