Капецитабин

Капецитабин — производное фторпиримидина карбамата. Капецитабин сам по себе не обладает цитостатической активностью, но в тканях опухоли при взаимодействии с ферментом тимидинфосфорилазой (опухолевый ангиогенный фактор) превращается в активный 5-фторурацил. Таким образом, капецитабин оказывает избирательное цитостатическое действие в основном на ткани опухоли, в то время как влияние на здоровые ткани минимально.

Способность капецитабина метаболизироваться в активный 5-фторурацил под влиянием тимидинфосфорилазы позволяет создать в опухоли высокие локальные терапевтические концентрации 5-фторурацила. При приеме капецитабина у пациентов с раком толстой кишки уровень 5-фторурацила в ткани опухоли в 3,2 раза превышает таковой в здоровых тканях. Соотношение концентрации 5-фторурацила в тканях опухоли и плазме — 21,4, в здоровых тканях и плазме — 8,9. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли превышает таковую в здоровых тканях в 4 раза.

В клетках опухолей молочной железы, толстой кишки, желудка, яичника и шейки матки уровень тимидинфосфорилазы также превышает таковой в здоровых клетках тех же тканей. Как в здоровых клетках, так и в клетках опухоли 5-фторурацил метаболизируется до 5-фторуридина трифосфата (ФУТФ) и 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфата (ФдУМФ). Эти производные повреждают клетки по разным механизмам. Во-первых, фолатный кофактор N5,10-метилентетрагидрофолат и ФдУМФ образуют с тимидилатсинтазой ковалентные третичные комплексы, что приводит к снижению превращения урацила в тимидилат (предшественник тимидина трифосфата, который необходим для синтеза ДНК). Снижение уровня тимидилата приводит к нарушению процесса клеточного деления. Во-вторых, в ходе синтеза РНК возможно включение ФУТФ вместо уридина трифосфата, вследствие чего происходит нарушение процессинга РНК и синтеза белка.

После приема внутрь капецитабин полностью всасывается в кишечнике, метаболизм происходит в печени с образованием 5-дезокси-5-фторцитидина (5-ДФЦТ). Приём пищи снижает скорость всасывания, однако не влияет на степень абсорбции. Время достижения пиковой концентрации в плазме для капецитабина и его метаболитов составляет от 1,5 до 3,34 часов. Порядка 50 % неизменённого капецитабина связывается с белками плазмы, для метаболитов этот показатель ниже. Под действием цитидиндезаминазы 5-ДФЦТ превращается в 5-ДФУР (этот процесс происходит в основном в печени и в опухолевых тканях, которые содержат данный фермент). 5-Фторурацил и его активные фосфорилированные производные создают высокие концентрации в опухолевых тканях и незначительные в здоровых, что обеспечивает относительную селективность цитостатического действия. Активные метаболиты и сам 5-фторурацил метаболизируются до неактивных веществ под действием дигидропиримидиндегидрогеназы.

Период полувыведения (T1/2) самого капецитабина, 5-фторурацила, 5-ДФЦТ, 5-ДФУР и ФБАЛ — 0,85, 0,76, 1,11, 0,66 и 3,23 часа соответственно.

Фармакокинетика капецитабина и его производных (исключая 5-ФУ) одинакова в 1 и 14 день терапии и является дозозависимой. AUC 5-фторурацила повышается к 14 дню терапии на 30-35 %, после чего остается стабильным. Экскреция почками порядка 95,5 % принятой дозы, с калом — около 2,6 %. В моче определяется в основном ФБАЛ (до 57 % принятой дозы). Порядка 3 % принятой дозы выводится в форме неизменённого капецитабина. В комбинированной терапии капецитабином с доцетакселом и паклитакселом не отмечалось изменения фармакокинетики 5-ДФУР (наиболее значимого метаболита капецитабина) и паклитаксела или доцетаксела. Пол, возраст, раса, наличие или отсутствие метастазов в печень, а также функция печени не оказывают значимого влияния на фармакокинетику капецитабина. Функция почек также не оказывает значительного влияния на фармакокинетику капецитабина и его основных метаболитов.

Капецитабин применяют для терапии пациентов с метастазирующим или местнораспространённым раком молочной железы (в комбинации с доцетакселом после неэффективного курса химиотерапии, включающего лекарственные средства антрациклинового ряда). Капецитабин также назначают пациентам с местнораспространённым и метастазирующим раком молочной железы после неэффективного курса химиотерапии, который включал антрациклиновые препараты и таксаны, а также при наличии у пациента противопоказаний к антрациклинам. Капецитабин также применяется в адъювантной терапии рака ободочной кишки. Кроме того, капецитабин является препаратом первого ряда в лечении колоректального рака с метастазами и распространённого рака желудка и рака пищевода, рака поджелудочной железы.

Капецитабин принимают перорально. Необходимо принимать таблетку не позднее, чем через 30 минут после приёма пищи. Продолжительность терапии и схему приема капецитабина должен определять компетентный онколог, имеющий опыт применения капецитабина.

В монотерапии, как правило, назначают приём суточной дозы капецитабина из расчета 1250 мг/м2 2 раза в сутки с равными интервалами. Препарат следует принимать в виде циклов, длящихся 3 недели: ежедневный прием суточной дозы в течение 2 недель, 7 дней перерыва.

В комбинированной терапии с доцетакселом, как правило, назначают прием капецитабина в дозе 1250 мг/м2 2 раза в сутки с равными интервалами. В такой дозировке капецитабин принимают в течение 2 недель, после чего делают 7 дней перерыва в сочетании с доцетакселом (в дозе 75 мг/м2 1 раз в 3 недели). Премедикацию проводят в соответствии с инструкцией к доцетакселу.

Если в процессе лечения проявляются признаки токсичности тяжёлой формы или если заболевание прогрессирует несмотря на проводимую химиотерапию, следует отменить капецитабин.

Токсические эффекты препарата можно устранить, назначая симптоматическую терапию или корректируя дозу активного вещества. При токсичности первой степени тяжести дозу не корректируют. При токсичности второй и третьей степени тяжести приём капецитабина прекращают и после исчезновения токсических эффектов терапию продолжают в той же дозе или снижая дозу капецитабина. При токсичности четвёртой степени тяжести прием капецитабина прекращают до уменьшения симптоматики и возобновляют лечение, снижая дозу капецитабина в 2 раза. Оценку степени тяжести токсичности должен проводить компетентный онколог, имеющий опыт применения капецитабина. Коррекцию дозы следует проводить под контролем компетентного онколога, имеющего опыт применения капецитабина.

Приём капецитабина можно продолжать при развитии нейтропении (включая 3 степень тяжести). Однако такая ситуация требует тщательного контроля состояния пациента. При развитии других типов токсичности выше 2 степени тяжести капецитабин следует отменить (возможно, с последующим возобновлением курса терапии). При нейтропении 4 степени тяжести лечение прерывают до восстановления уровня нейтрофилов выше 1,5 * 10^9 клеток/л. У пациентов с выраженной нейтропенией может потребоваться коррекция дозы доцетаксела.

У пациентов с исходным количеством нейтрофилов менее 1,5 * 10^9 клеток/л или тромбоцитов менее 100 * 10^9 клеток/л проведение комбинированной терапии доцетакселом и капецитабином невозможно.

При тяжёлых реакциях гиперчувствительности терапию прекращают и назначают соответствующую терапию. Не следует в дальнейшем лечении использовать препарат, который вызывал развитие тяжёлых аллергических реакций.

При развитии периферической нейропатии дозу доцетаксела снижают (при 2 степени тяжести до 55 мг/м2) или отменяют (при 3 степени токсичности). Дозу капецитабина корректируют соответственно тяжести токсичности.

При развитии плеврального или перикардиального выпота или асцита доцетаксел отменяют. При этом допускается продолжение применения капецитабина без коррекции дозы.

Дозу доцетаксела корректируют при повышении уровня АЛТ, АСТ и щелочной фосфатазы. После восстановления показателей печёночных проб дозу доцетаксела можно снова увеличить до начальной.

При развитии дегидратации капецитабин отменяют и проводят регидратацию. До окончания регидратации продолжать терапию капецитабином не рекомендуется.

При коррекции дозы капецитабина необходимо помнить о том, что суточную дозу следует делить на 2 равных приема, а разовая доза подбирается с помощью таблеток, содержащих 150 или 500 мг активного вещества.

При лёгкой и умеренной степени тяжести нарушений функций печени начальную дозу капецитабина не изменяют. Необходимо тщательно следить за состоянием пациента и при развитии токсичности корректировать дозу капецитабина.

Пациентам с умеренными нарушениями функций почек (при показателях клиренса креатинина от 30 до 50 мл/мин) рекомендуется назначать 3/4 стандартной дозы капецитабина. При лёгкой степени нарушения функций почек коррекция дозы капецитабина не требуется.

Пациентам пожилого и старческого возраста начальную дозу капецитабина не корректируют. Однако необходимо тщательно контролировать состояние пациентов пожилого и старческого возраста, так как у них выше риск развития токсичности 3 и 4 степени.

При применении капецитабина наиболее часто (в 10 % случаев) отмечалось развитие стоматита, диареи, запоров, рвоты, повышенной сонливости, астении, утомляемости и ладонно-подошвенного синдрома.

Кроме того, возможно развитие таких побочных эффектов:

Пищеварительный тракт: язвенный стоматит, глоссит, хейлит, нарушения аппетита, боль в эпигастральной и абдоминальной области, сухость слизистой оболочки рта, оральный кандидоз, метеоризм, колит, дуоденит, гастрит, эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение. Описаны также случаи развития холестатического гепатита и печеночной недостаточности.

Кожные покровы: дерматит, эритема, сухость кожи, облысение, кожный зуд, нарушения пигментации кожи и ногтей, онихолизис, реакции светочувствительности, трещины кожи. Возможно также развитие синдрома, подобного лучевому дерматиту.

Общие побочные эффекты: повышение температуры тела, слабость, астения, боль в конечностях, изменение массы тела, боль в спине, дегидратация, миалгия, артралгия.

Нервная система: нарушения сна, парестезии, головная боль, периферическая нейропатия, головокружение, энцефалопатия, спутанность сознания, атаксия и иная мозжечковая симптоматика, нарушения памяти, клиническая депрессия.

Органы чувств: конъюнктивит, нарушения вкусовых ощущений, слезотечение.

Дыхательная система: одышка, боль в горле, носовое кровотечение, кашель.

Сосуды и сердце: отеки, стенокардия, инфаркт миокарда, аритмия, сердечная недостаточность, тахикардия, миокардиопатия, фибрилляция предсердий, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.

Система крови: анемия, панцитопения, лейкопения.

Лабораторные показатели: лимфопения, эозинопения, гранулоцитопения, гипербилирубинемия, тромбоцитопения, гиперкреатининемия, повышение активности АСТ, АЛТ и щелочной фосфатазы, гипергликемия, гиперкальциемия, гипонатриемия, гипокальциемия и гипокалиемия.

Инфекции и инвазии: инфекционные осложнения на фоне миелосупрессии, нарушений целостности слизистых оболочек и снижения иммунитета, местные и системные инфекции различной этиологии (грибковой, вирусной, бактериальной), сепсис.

Капецитабин противопоказан пациентам с непереносимостью капецитабина и дополнительных компонентов таблеток, а также фторпиримидина, фторафура и фторурацила в анамнезе. Капецитабин не назначают пациентам с выраженной почечной недостаточностью. Капецитабин не рекомендуется назначать пациентам, получающим соривудин или его структурные аналоги. Данных о применении препарата у пациентов младше 18 лет нет. Капецитабин следует с особой осторожностью применять у пациентов с ишемической болезнью сердца, умеренной почечной недостаточностью, а также у пациентов пожилого и старческого возраста.

Капецитабин является препаратом потенциально тератогенным. Не рекомендуется использование капецитабина в период беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери способна превысить ожидаемый риск для плода. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать надежные методы контрацепции на период приёма капецитабина. Не следует кормить грудью в период терапии капецитабином.

Капецитабин не рекомендуется назначать одновременно с соривудином в связи с риском повышения токсичности капецитабина при угнетении соривудином дигидропиримидиндегидрогеназы. Капецитабин потенцирует эффекты непрямых антикоагулянтов при сочетанном применении. При необходимости одновременного приёма данных препаратов следует контролировать свертываемость крови и корректировать дозу антикоагулянтов. Следует с осторожностью назначать капецитабин в сочетании с лекарственными средствами, метаболизм которых проходит при участии системы цитохрома Р450. Капецитабин при одновременном применении повышает плазменные концентрации фенитоина. Антацидные магний- и алюминийсодержащие средства при приёме одновременно с капецитабином несколько повышают плазменные концентрации капецитабина и 5-ДФЦР. На остальные метаболиты антацидные средства не оказывают влияния.

При приеме завышенных доз капецитабина у пациентов возможно развитие токсического раздражения различных отделов пищеварительного тракта (токсического эзофагита, гастрита, дуоденита, энтерита, колита), желудочно-кишечного кровотечения, мукозита, диареи и рвоты. Кроме того, возможно угнетение функции костного мозга (миелосупрессия) и угнетение иммунитета (иммуносупрессия) с развитием инфекционных осложнений. Специфический антидот неизвестен. При передозировке проводят симптоматическую терапию.

Капецитабин следует хранить вдали от детей при температурном режиме от 15 до 30 градусов Цельсия. Срок годности препаратов капецитабина — 3 года.