Ферроптоз

Ферропто́з (англ. ferroptosis) — тип программируемой окислительной некротической гибели клетки, характерной особенностью которого является железо-зависимое перекисное окисление липидов. Ферроптоз известен у раковых клеток и фибробластов млекопитающих[1].

Ферроптоз был открыт при высокопроизводительном скрининге селективных индукторов гибели изогенных клеток, мутантных по Ras[2]. Было обнаружено, что эрастин индуцирует гибель клеток по новому механизму, связанному с клеточными хранилищами железа, а повышенная экспрессия онкогена HRAS делает клетки более подверженными этому механизму гибели[2].

Молекулярные механизмы и функции

Ферроптоз могут запускать структурно разнообразные малые молекулы (например, эрастин, сульфасалазин и RSL3). По морфологическим, биохимическим и генетическим особенностям ферроптоз отличается от апоптоза, аутофагии и других форм программируемого некроза. Для него характерны такие морфологические изменения как уменьшенные размеры митохондрий с конденсированными плотными внутренними мембранами, уменьшение и даже исчезновение митохондриальных крист, а также разрывы внешней митохондриальной мембраны[3]. Ферроптоз можно предотвратить при помощи липофильных антиоксидантов, например, тролокса и витамина Е, а также хелатов железа, таких как дефероксамин, но не хорошо известных малых молекул, ингибирующих апоптоз, некроз и аутофагию; по этой причине ферроптоз выделяют как отдельную форму гибели клетки[1].

Эрастин блокирует XC−Cys/Glu антипортер, который обменивает внеклеточный L-цистин на внутриклеточный L-глутамат. Решающее значение для ферроптоза имеет внеклеточный метаболизм железа, за что этот тип клеточной гибели и получил своё название. Считается, что ключевыми двигателями ферроптоза являются активные формы кислорода (АФК), однако образующиеся в ходе реакций типа Фентона, а не при работе митохондриальной электрон-транспортной цепи. Главный внутриклеточный ингибитор ферроптоза — глутатионпероксидаза 4 (GPX4), и её активность зависит от уровня глутатиона (GSH), в состав которого входит цистин (поэтому при блокировании XC−Cys/Glu антипортер синтез глутатиона невозможен). По этой причине нехватка GSH приводит к инактивации GPX4, в результате чего наступает перекисное окисление липидов, опосредованное АФК, и смерть клетки[4][5]. Клетки, в которых GPX4 была нокаутирована, погибают ферроптозом[6].

Недавно было показано, что ферроптоз служит одним из механизмов, посредством которых белок-супрессор опухолей p53 поддерживает гомеостаз в организме в стрессовых условиях[7][8]. Недавние исследования показали важность ферроптоза для поддержания гомеостаза в Т-клеточной части иммунной системы[9].

Недавно было установлено, что в условиях аминокислотного голодания такие факторы плазмы крови, как переносящий железо белок трансферрин и аминокислота глутамин, индуцируют ферроптоз. Как оказалось, ключевую роль в этом играли поверхностные клеточные трансферриновые рецепторы и метаболический путь утилизации глутамина — глутаминолиз[10].

Последние исследования показали, что нокаут гена цистеинил-тРНК-синтетазы ингибирует ферроптоз, вызванный обработкой клеток эрастином[11].

Клиническое значение
Сорафениб

Хелатирование железа блокирует гибель клеток, индуцированную глутаматом (который блокирует поступление цистина в клетку[12]) или АФК (следовательно, такую гибель клеток можно считать ферроптозом). Поэтому железозависимую гибель нейронов можно остановить металлопротеин-аттенуирующими соединениями (например, клиохинолом) и хелаторами железа (например, дефероксамином). Это может иметь важное значение для лечения нейродегенеративных заболеваний[4]. Например, зилеутон, ингибитор липоксигеназы-5, блокирует ферроптоз и, возможно, сможет в будущем применяться для борьбы с нейродегенеративными расстройствами[13].

Ферроптоз представляет собой важную потенциальную мишень для различных противораковых препаратов[14]. Например, сорафениб, ингибитор онкогенных киназ, может индуцировать ферроптоз в клетках гепатоцеллюлярной карциномы[15].

Как говорилось выше, глутаминолиз может участвовать в запуске ферроптоза. Предполагается, что ингибирование глутаминолиза может уменьшить повреждения сердца при ишемии-реперфузии[10].

Источники
  1. Dixon S. J., Stockwell B. R. The role of iron and reactive oxygen species in cell death. (англ.) // Nature chemical biology. — 2014. — Vol. 10, no. 1. — P. 9—17. — doi:10.1038/nchembio.1416. — PMID 24346035.
  2. Conrad M., Angeli J. P. F., Vandenabeele P., Stockwell B. R. Regulated necrosis: disease relevance and therapeutic opportunities (англ.) // Nature Reviews Drug Discovery. — 2016. — Vol. 15. — P. 348-366. — doi:10.1038/nrd.2015.6.
  3. Xie Y., Hou W., Song X., Yu Y., Huang J., Sun X., Kang R., Tang D. Ferroptosis: process and function. (англ.) // Cell death and differentiation. — 2016. — Vol. 23, no. 3. — P. 369—379. — doi:10.1038/cdd.2015.158. — PMID 26794443.
  4. Vanden Berghe T., Linkermann A., Jouan-Lanhouet S., Walczak H., Vandenabeele P. Regulated necrosis: the expanding network of non-apoptotic cell death pathways. (англ.) // Nature reviews. Molecular cell biology. — 2014. — Vol. 15, no. 2. — P. 135—147. — doi:10.1038/nrm3737. — PMID 24452471.
  5. Yang W. S., Stockwell B. R. Ferroptosis: Death by Lipid Peroxidation. (англ.) // Trends in cell biology. — 2015. — doi:10.1016/j.tcb.2015.10.014. — PMID 26653790.
  6. Friedmann Angeli J. P., Schneider M., Proneth B., Tyurina Y. Y., Tyurin V. A., Hammond V. J., Herbach N., Aichler M., Walch A., Eggenhofer E., Basavarajappa D., Rådmark O., Kobayashi S., Seibt T., Beck H., Neff F., Esposito I., Wanke R., Förster H., Yefremova O., Heinrichmeyer M., Bornkamm G. W., Geissler E. K., Thomas S. B., Stockwell B. R., O'Donnell V. B., Kagan V. E., Schick J. A., Conrad M. Inactivation of the ferroptosis regulator Gpx4 triggers acute renal failure in mice. (англ.) // Nature cell biology. — 2014. — Vol. 16, no. 12. — P. 1180—1191. — doi:10.1038/ncb3064. — PMID 25402683.
  7. Galluzzi L., Bravo-San Pedro J. M., Kroemer G. Ferroptosis in p53-dependent oncosuppression and organismal homeostasis. (англ.) // Cell death and differentiation. — 2015. — Vol. 22, no. 8. — P. 1237—1238. — doi:10.1038/cdd.2015.54. — PMID 26143748.
  8. Jiang L., Kon N., Li T., Wang S. J., Su T., Hibshoosh H., Baer R., Gu W. Ferroptosis as a p53-mediated activity during tumour suppression. (англ.) // Nature. — 2015. — Vol. 520, no. 7545. — P. 57—62. — doi:10.1038/nature14344. — PMID 25799988.
  9. Matsushita M., Freigang S., Schneider C., Conrad M., Bornkamm G. W., Kopf M. T cell lipid peroxidation induces ferroptosis and prevents immunity to infection. (англ.) // The Journal of experimental medicine. — 2015. — Vol. 212, no. 4. — P. 555—568. — doi:10.1084/jem.20140857. — PMID 25824823.
  10. Gao M., Monian P., Quadri N., Ramasamy R., Jiang X. Glutaminolysis and Transferrin Regulate Ferroptosis. (англ.) // Molecular cell. — 2015. — Vol. 59, no. 2. — P. 298—308. — doi:10.1016/j.molcel.2015.06.011. — PMID 26166707.
  11. Hayano M., Yang W. S., Corn C. K., Pagano N. C., Stockwell B. R. Loss of cysteinyl-tRNA synthetase (CARS) induces the transsulfuration pathway and inhibits ferroptosis induced by cystine deprivation. (англ.) // Cell death and differentiation. — 2015. — doi:10.1038/cdd.2015.93. — PMID 26184909.
  12. Dixon S. J., Lemberg K. M., Lamprecht M. R., Skouta R., Zaitsev E. M., Gleason C. E., Patel D. N., Bauer A. J., Cantley A. M., Yang W. S., Morrison B. 3rd, Stockwell B. R. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death (англ.) // Cell. — 2012. — Vol. 149. — P. 1060—1072. — doi:10.1016/j.cell.2012.03.042. — PMID 22632970.
  13. Liu Y., Wang W., Li Y., Xiao Y., Cheng J., Jia J. The 5-Lipoxygenase Inhibitor Zileuton Confers Neuroprotection against Glutamate Oxidative Damage by Inhibiting Ferroptosis. (англ.) // Biological & pharmaceutical bulletin. — 2015. — Vol. 38, no. 8. — P. 1234—1239. — doi:10.1248/bpb.b15-00048. — PMID 26235588.
  14. Toyokuni S. Iron and thiols as two major players in carcinogenesis: friends or foes? (англ.) // Frontiers in pharmacology. — 2014. — Vol. 5. — P. 200. — doi:10.3389/fphar.2014.00200. — PMID 25221514.
  15. Lachaier E., Louandre C., Godin C., Saidak Z., Baert M., Diouf M., Chauffert B., Galmiche A. Sorafenib induces ferroptosis in human cancer cell lines originating from different solid tumors. (англ.) // Anticancer research. — 2014. — Vol. 34, no. 11. — P. 6417—6422. — PMID 25368241.

Литература
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.