Рецепторы фактора роста фибробластов

Рецепторы фактора роста фибробластов (англ. Fibroblast growth factor receptors; FGFR) — семейство мембранных белков, класс рецепторных тирозинкиназ, которые связываются с членами семейства факторов роста фибробластов. Мутации этих рецепторов часто приводят к нарушениям, таким как ахондроплазия.

Структура

Рецепторы этой группы включают внеклеточный лиганд-связывающий фрагмент, состоящий из 3 иммуноглобулино-подобных доменов, единственный трансмембранный домен и внутриклеточный домен, обладающий тирозинкиназной активностью. Рецепторы связывают белки семейства факторов роста фибробластов (FGF), самого крупного семейства факторов роста, включающего 22 члена.[1][2]

В результате альтернативного сплайсинга 4 гена FGFR продуцируют более 48 различных изоформ рецепторов.[3] Изоформы отличаются своими связывающими свойствами и каталитическими киназными доменами, но все содержат 3 иммуноглобулино-подобных домена (D1-D3), что относит их к надсемейству иммуноглобулинов.[4]

Между доменами D1 и D2 находится т.н. «кислый участок», состоящий из кислых аминокислот,[5] который участвует в регуляции связывания FGF с рецепторами. Каждый рецептор может активироваться несколькими FGF, а во многих случаях FGF могут активировать несколько FGFR. Например, FGF1 связывается со всеми представителями семейства FGFR[6]. С другой стороны, FGF7 может связываться только с рецептор FGFR2b[3], а FGF18 специфически активирует FGFR3.[7] При активации FGFR димеризуются и могут формировать как гомодимеры, так и гетеродимеры.

Гены

У позвоночных обнаружено 5 членов мембранных FGFR, которые принадлежат к надсемейству тирозинкиназ (FGFR1-4).

Мишень терапевтических агентов

Известно, что FGFR-зависимые сигнальные пути играют роль в возникновении различных онкологических заболеваний.[8]

Существуют несективные ингибиторы, подавляющие активность всех 4 основных FGFR, а также несколько более селективных ингибиторов, таких как AZD4547, BGJ398, JNJ42756493 и PD173074.[9] Ингибиторы находятся на различных стадиях клинических испытаний как антираковые препараты.[9]

Примечания
  1. Ornitz DM.; Itoh, N. Fibroblast growth factors (англ.) // Genome Biol.. — 2001. — Vol. 2, no. 3. — P. REVIEWS 3005. — doi:10.1186/gb-2001-2-3-reviews3005. — PMID 11276432.
  2. Belov A.A., Mohammadi M. Molecular mechanisms of fibroblast growth factor signaling in physiology and pathology (англ.) // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology : journal. — 2013. — June (vol. 5, no. 6). — P. a015958. — doi:10.1101/cshperspect.a015958. — PMID 23732477.
  3. Duchesne L., Tissot B. et al. N-glycosylation of fibroblast growth factor receptor 1 regulates ligand and heparan sulfate co-receptor binding (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2006. — Vol. 281, no. 37. — P. 27178—27189. — doi:10.1074/jbc.M601248200. — PMID 16829530.
  4. Coutts J.C., Gallagher J.T. Receptors for fibroblast growth factors (неопр.) // Immunol. Cell. Biol.. — 1995. — Т. 73, № 6. — С. 584—589. — doi:10.1038/icb.1995.92. — PMID 8713482.
  5. Kalinina J., Dutta K., Ilghari D., Beenken A., Goetz R., Eliseenkova A.V., Cowburn D., Mohammadi M. The alternatively spliced acid box region plays a key role in FGF receptor autoinhibition (англ.) // Structure : journal. — 2012. — January (vol. 20, no. 1). — P. 77—88. — doi:10.1016/j.str.2011.10.022. — PMID 22244757.
  6. Ornitz D.M. et al. Receptor Specificity of the Fibroblast Growth Factor Family (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1996. — Vol. 271, no. 25. — P. 15292—15297. — doi:10.1074/jbc.271.25.15292. — PMID 8663044.
  7. Davidson, D.; Blanc, A.; Filion, D.; Wang, H.; Plut, P.; Pfeffer, G.; Buschmann, M. D.; Henderson, J. E. Fibroblast Growth Factor (FGF) 18 Signals through FGF Receptor 3 to Promote Chondrogenesis (англ.) // Journal of Biological Chemistry : journal. — 2005. — Vol. 280, no. 21. — P. 20509—20515. — doi:10.1074/jbc.M410148200. — PMID 15781473.
  8. Porta et al. FGFR a promising druggable target in cancer: Molecular biology and new drugs (англ.) // CROH : journal. — 2017. — Vol. 113. — P. 256. — doi:10.1016/j.critrevonc.2017.02.018.
  9. Chae et al. Inhibition of the fibroblast growth factor receptor (FGFR) pathway: the current landscape and barriers to clinical application (англ.) // Oncotarget : journal. — 2016. — December (vol. 8, no. 9). — P. 16052—16074. — doi:10.18632/oncotarget.14109. — PMID 28030802.

Ссылки
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.