Карипразин

В отличие от многих нейролептиков, которые являются антагонистами рецепторов D₂ и 5-HT_2A, карипразин – частичный агонист рецепторов D₂ и D₃. Рецепторы D₂ и D₃ являются важными целями в лечении шизофрении, потому что сверхраздражение рецепторов дофамина рассматривают как возможную причину шизофрении. [15] Карипразин угнетает сверхраздражённые рецепторы дофамина (выступая в роли антагониста) и стимулирует те же рецепторы, когда свои уровни дофамина понижены. Из-за высокой селективности карипразина по отношению к D₃ рецепторам, побочные эффекты, типичные для других нейролептиков могут снижаться, так как D₃ рецепторы в основном расположены в вентральном стриатуме полосатого тела и не влекут за собой побочные эффекты, связанные с движением (экстрапирамидные симптомы), в отличие от препаратов, действующих за счёт рецепторов, расположенных в дорсальном стриатуме.[16] Карипразин также влияет на 5-HT_1A рецепторы, хоть и сродство значительно меньше, чем сродство с рецепторами дофамина (как показано в исследованиях мозга обезьян и крыс).[16][17] В тех же исследованиях было отмечено, что карипразин имеет прокогнитивные эффекты, механизмы которых сейчас изучаются. Пример прокогнитивных эффектов был замечен во время доклинических испытаний на крысах: крысы под влиянием карипразина показывали лучшие результаты во время скополамин-индуцированной модели ухудшения обучения в водном лабиринте Морриса. Это может быть вызвано селективной антагонистической природой D₃ рецепторов, хотя предстоит провести ещё немало исследований.[16] Эти результаты могут быть полезны для изучения шизофрении, так как в том числе симптомы включают в себя когнитивные расстройства. Помимо антагонистических свойств у карипразина имеются частичные агонистические свойства в отношении эндогенного уровеня дофамина. Когда эндогенные уровни дофамина велики (согласно гипотезе, касающейся пациентов с шизофренией), карипразин действует как антагонист, блокируя рецепторы дофамина. Когда эндогенный уровень дофамина низок, карипразин ведёт себя скорее как агонист, тем самым увеличивая активность рецепторов дофамина.[18] В исследованиях, проводимых на обезьянах, введение повышенных доз карипразина привело к дозозависимому и насыщаемому снижению определённого связывания с рецепторами. При самой высокой дозировке (300 μг/кг), рецепторы D₂/D₃ были задействованы на 94%, в то время как при минимальной дозировке (1 μг/кг), они были задействованы на 5%.[17]

У карипразина высокая биодоступность при пероральном введении препарата, и у человека легко преодолевает гемато-энцефалический барьер из-за его липофилии.[5] У крыс биодоступность при пероральном введении препарата была 52% (при дозировке 1 мг/кг).[13] Карипразин метаболизируется преимущественно цитохромом P450 3A4 изоэнзим (CYP3A4), частично метаболизируется через CYP2D6. Карипразин не стимулирует выработку CYP3A4 или CYP1A2 в печени, и слабо угнетает CYP2D6 и CYP3A4.[8]