SkQ

SkQ — класс митохондриально-направленных антиоксидантов, разработанных под руководством академика Владимира Скулачёва.

В широком смысле SkQ представляет собой липофильный катион, соединенный через насыщенный углеводородный фрагмент с антиоксидантом. Благодаря липофильности SkQ эффективно проникает через мембраны клетки. При этом положительный заряд обеспечивает направленную доставку присоединенного антиоксиданта в отрицательно заряженный матрикс митохондрий. Вещества этого типа, а также лекарственные препараты на их основе и способы их применения запатентованы как в России, так и в других странах, включая США, ЕС, Китай, Японию и др.[1] [2][3][4]

Иногда термин SkQ применяется в узком смысле для обозначения катионного производного растительного антиоксиданта пластохинона.

История

В 1969 году впервые было предложено вещество, накапливающееся в митохондриях — трифенилфосфоний (TPP, заряженный трифенилфосфин), низкомолекулярное соединение, состоящее из положительно заряженного атома фосфора, окруженного тремя гидрофобными фенилами.[5] В 1970 году была выдвинута идея использовать TPP для целенаправленной доставки соединений в митохондриальный матрикс.[6] В 1974 году TPP и его производные были названы известным американским биохимиком Д. Грином «ионами Скулачёва».[7]

В 1999 году опубликована первая работа по направленной доставке в митохондрии антиоксиданта — альфа-токоферола, соединенного через углеводородную цепь с TPP. Соединение получило название MitoVitE .[8]

Первым широко известным митохондриально-направленным антиоксидантом стал синтезированный позже MitoQ. Его антиоксидантная часть представлена убихиноном, который соединен через 10-углеродную алифатическую цепь с TPP.[9]

В начале 2000-х группа российского академика В. П. Скулачёва начала разработку SkQ — митохондриально-адресованного антиоксиданта, похожего на MitoQ, но с заменой убихинона на пластохинон. Пластохинон является аналогом убихинона из растительных хлоропластов, при этом более активен.[10]

Эффективность SkQ-соединений оказалась выше прежних аналогов в сотни раз. Было синтезировано и протестировано несколько Sk-соединений, с модифицированной липофильной или антиоксидантной частью, с варьированием длины алифатического линкера. Все эти соединения имеют сокращенные названия, происходящие от фамилии Скулачёва (Sk), буквы для обозначения убихинона (Q) и обозначения модификации (буквенный и/или численный символ, например, R1 для производного родамина и пластохинона). Наибольшее количество данных получено для SkQ1 и SkQR1.[11][12]

C 2005 года производилось тестирование и было доказано антиоксидантное действие SkQ in vitro.[13][14]

Позже тестировались свойства SkQ in vitro на фибробластах и in vivo на разных организмах: мышах[15], плодовых мушках, дрожжах и многих других.[16] SkQ защищает клетки от гибели при окиcлительном стрессе, а также эффективен в лечении возраст-зависимых заболеваний у животных.[17][18]

С 2008 года начата разработка лекарственных препаратов на основе SkQ. В 2012 году в России одобрено использование глазных капель «Визомитин» на основе SkQ1 для лечения синдрома сухого глаза и начальной стадии катаракты.[19] Начато тестирование эффективности SkQ-препаратов и против других заболеваний, как в России, так и в США.[20][21]

В 2016 было проведено клиническое исследование 1-й фазы перорального препарата на основе SkQ1.[22]

В 2017 году было выяснено, что SkQ обладает сильным антибактериальным действием и способен подавлять активность ферментов множественной лекарственной устойчивости в бактериях[23][24].

По состоянию на 2019 год проект Скулачёва ведет разработку митохондриальных антиоксидантов в нескольких направлениях: синтез и тестирование новых SkQ-соединений, тестирование эффектов на разнообразных модельных системах и при разных заболеваниях.[25]

Классификация
Соединения класса SkQ и близкие (MitoQ, DMQ, C12-TPP, C12R1).

SkQ-соединение состоит из трех частей: антиоксиданта, C-алифатического линкера и липофильного катиона.

Перечень некоторых SkQ и близких соединений:

SkQ1 лат. 10-(6'-Plastoquinonyl)decyltriphenylphosphonium
SkQR1 лат. 10-(6'-Plastoquinonyl)decylrhodamine-19
SkQ2 лат. 10-(6'-plastoquinonyl)decylcarnitine
SkQ2M лат. 10-(6'-plastoquinonyl)decylmethylcarnitine
SkQ3 лат. 10-(6′-methylplastoquinonyl) decyltriphenylphosphonium
SkQ4 лат. 10-(6'-plastoquinonyl)decyltributylammonium
SkQ5 лат. 5-(6'-plastoquinonyl)amyltriphenylphosphonium
SkQBerb лат. 13-[9-(6-plastoquinonyl) nonyloxycarbonyl-methyl] berberine
SkQPalm лат. 13-[9-(6-plastoquinonyl) nonyloxycarbonyl-methyl] palmatine
C12TPP лат. dodecyltriphenylphosphonium
MitoQ лат. 10-(6-ubiquinoyl)decyltriphenyl-phosphonium

По типу катиона

Липофильный катион определяет эффективность проникновения через мембраны в матрикс митохондрий. Наилучшие свойства проявляют SkQ-соединения с ионом трифенилфосфония (TPP): MitoQ, SkQ1 и другие.

Не уступают им соединения с родамином 19, например SkQR1. Родамин обладает свойствами флуоресценции, поэтому его производные используются для визуализации митохондрий.[26]

Слабой проникающей способностью обладают производные SkQ с метилкарнитином (SkQ2M), с трибутиламмонием (SkQ4) в качестве липофильных катионов.[27]

Интересно, что тестировались также катионы с известными лечебными свойствами — берберин и пальматин. Их производные с SkQ (SkQBerb и SkQPalm) не сильно отличаются по свойствам от SkQ1 и SkQR1.[28]

По длине линкера

В SkQ соединениях используется декаметиленовый линкер (алифатическая цепь из 10 углеродных атомов). Уменьшение длины цепи приводит к ухудшению проникающей способности иона. Это продемонстрировано на SkQ5 — соединении с пентаметиленовым линкером.[27]

Компьютерные методы (молекулярная динамика в мембране) показали, что длина линкера 10 оптимальна для проявления антиоксидантных свойств SkQ1. Остаток хинона располагается точно около C9 или C13 атомов жирных кислот мембраны, которые должен восстанавливать (подробнее см. Механизм ).[29]

По типу антиоксиданта

Соединения без антиоксидантной части используются для контроля эффекта SkQ. Например, это C12-TPP и C12R1. Они проникают в митохондрии, но не ингибируют окисления. Интересно, что эти соединения частично демонстрируют положительные эффекты SkQ. Это объясняется явлением мягкого разобщения мембраны митохондрий (подробнее см. Механизм).

Соединения с токоферолом и с убихиноном по историческим причинам называются MitoVitE и MitoQ, хотя формально их можно отнести к классу SkQ-соединений. MitoQ традиционно используется для сравнения с SkQ.

Антиоксидантная активность наибольшая для соединений с тимохиноном (SkQT1 и SkQTК1). Тимохинон — производное пластохинона, но с одним метильным заместителем в ароматическом кольце. Следующие в ряду антиоксидантной активности — соединения с пластохиноном (SkQ1 и SkQR1), с двумя метильными заместителями. Еще менее активен SkQ3, с тремя метильными заместителями. SkQB без метильных заместителей проявляет самые слабые свойства.

В целом ряд антиоксидантной активности можно представить так: SkQB < MitoQ < DMMQ ≈ SkQ3 < SkQ1 < SkTQ.[30]

Механизм действия

Положительный эффект действия SkQ объясняется его характерными свойствами:

  1. проникновение в митохондрии — главный источник активных форм кислорода (АФК) клетки
  2. ингибирование АФК на месте их образования, причем двумя разными способами:
    • прямая нейтрализация АФК за счет окисления пластохинона,
    • снижение потенциала мембраны митохондрий.

Проникновение в митохондрии

Благодаря своей липофильности SkQ-вещества способны проникать через липидный бислой. Движение происходит по электрическому потенциалу за счет наличия положительного заряда. Митохондрии клетки — единственный внутриклеточный компартмент с отрицательным зарядом. Поэтому SkQ эффективно проникает и накапливается именно в них.

Коэффициент накопления может быть оценен из уравнения Нернста. Для этого нужно учесть, что потенциал плазматической мембраны клетки составляет около 60 mV (цитоплазма имеет отрицательный заряд), а потенциал мембраны митохондрий — около 180 mV (матрикс имеет отрицательный заряд). В результате электрический градиент SkQ между внеклеточной средой и матриксом митохондрий составляет 104.

Также нужно учитывать, что SkQ обладает высоким коэффициентом распределения между липидом и водой, порядка 104. С его учетом суммарный концентрационный градиент SkQ составит 108.[26]

Прямое ингибирование АФК
Redox reaction of SkQ

Окисление органических веществ клетки АФК представляет собой цепной процесс. Цепные реакции превращений осуществляются с участием активных свободных радикалов — перекисных (RO2*), алкоксильных (RO*), алкильных (R*), и самих АФК (супероксид анион, синглетный кислород).

Одна из главных мишеней АФК — кардиолипин, полиненасыщенный фосфолипид внутренней мембраны митохондрий, особенно чувствительный к перокислению. После атаки C11 атома линолевой кислоты кардиолипина образуется пероксильный радикал, который стабилизируется в позициях C9 и C13 за счет соседних двойных связей.

SkQ1 так располагается в мембране митохондрий, что остаток пластохинона находится точно около C9 или C13 кардиолипина (в зависимости от конформации SkQ). Таким образом, он может быстро и эффективно гасить пероксильный радикал кардиолипина.[29]

Еще одно важное свойство SkQ — возобновляемость. После нейтрализации АФК пластохиноновый остаток переходит в окисленную форму. Далее его быстро восстанавливает комплекс III дыхательной цепи. Таким образом, за счет функционирования дыхательной цепи SkQ существует главным образом в восстановленной, активной форме.

Свойства разобщения

В некоторых случаях (например, в экспериментах по продолжительности жизни дрозофил или на растительных моделях) соединение C12-TPP (без пластохинонового остатка) могло успешно заменить SkQ1.[29]

Этот феномен объясняется тем, что любое гидрофобное соединение с делокализованным положительным зарядом способно переносить анионы жирных кислот с одной стороны мембраны на другую, таким образом, понижать трансмембранный потенциал.[31] Такое явление называется разобщением дыхания и синтеза АТФ на мембране митохондрий. В клетке эту функцию в норме выполняют белки-разобщители (или UCP, в том числе термогенин из адипоцитов бурого жира) и АТФ/АДФ антипортер.

Слабое разобщение мембраны приводит к многократному уменьшению количества производимых митохондриями АФК.[32]

Прооксидантное действие

При больших концентрациях (микромоль и более) SkQ-соединения проявляют свойства прооксиданта — провоцируют выработку АФК.

Достоинство SkQ1 состоит в том, что разница в концентрациях между про- и антиоксидантной активностью составляет 1000 раз. Эксперименты на митохондриях показали, что SkQ1 начинает проявлять свойства антиоксиданта уже при концентрациях 1 нмоль, а прооксидантную — при концентрациях около 1 мкмоль. Для сравнения, такое «окно применения» для MitoQ составляет 2—5 раз. Проявляение антиоксидантной активности MitoQ начинается только с концентраций 0.3 мкмоль, в то время как про-оксидантное действие это вещество начинает демонстрировать начиная с концентрации 0.6—1 мкмоль[26].

Противовоспалительное действие

В нескольких экспериментальных моделях (включая опыты на лабораторных животных) SkQ1 и SkQR1 проявили выраженный противовоспалительный эффект.[33]

Подавление множественной лекарственной устойчивости

SkQ1 и C12-TPP являются субстратами ABC-переносчиков. Основная функция этих переносчиков заключается в защите клетки от ксенобиотиков. Липофильные катионы конкурирует с другими субстратами этих переносчиков и, тем самым, ослабляют защиту клетки от внешнего воздействия[34].

Применение

Медицина

SkQ способен задерживать развитие некоторых признаков старения и увеличивать продолжительность жизни самых разных животных. В зависимости от вида молекулы SkQ, вещество может снижать раннюю смертность, увеличивать среднюю продолжительность жизни и продлевать максимальный возраст подопытных животных)[27]. Также в различных экспериментах SkQ замедлил развитие нескольких возраст-зависимых патологий – признаков старения[35][36].

Было показано, что SkQ ускоряет заживление ран[37][38], а также лечит возрастные заболевания, такие как остеопороз, катаракту, ретинопатию и др.[16]

В конце 2008 года началась подготовка к официальной регистрации SkQ-препаратов в качестве лекарственных средств, допущенных к использованию в России.

Эффективность глазных капель против  «синдрома сухого глаза» была также подтверждена в следующих двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях: (а) международное мультицентровое исследование в России и Украине[39], исследование фазы II в США[40]. В 2019 году в США должно было быть завершено клиническое исследование фазы III по тому же показанию[41]. Также было проведено успешно клиническое исследование по показанию возрастная катаракта.

В России в 2019 году проходят клинические исследования улучшенных версий глазных капель с SkQ1 — препарата Визомитин Форте (по показанию возрастная макулодистрофия)[42] и Визомитин Ультра (первая фаза клинического исследования)[43].

Косметология

SkQ1 входит в состав косметических средств, таких как Mitovitan Active, Mitovitan и Экзомитин.[44][45]

Ветеринария

Препарат «Визомитин» на основе SkQ1 используется в ветеринарной практике для лечения глазных болезней. В частности, эффективность показана для лечения ретинопатии у собак, кошек и лошадей[46].

Другое

Эксперименты показали неожиданное действие SkQ на растения. Вещество стимулировало дифференциацию (при обработке каллусов) и прорастание семян (патент US 8,557,733), увеличивало урожайность различных культур (докторская диссертация А. И. Ускова)[47].

См. также

Примечания
  1. U.S. Patent 20 100 234 326
  2. Pharmaceutical composition for use in medical and veterinary ophthalmology. Дата обращения: 3 июля 2019.
  3. Method of treating organism by biologically active compounds specifically delivered into mitochondria, pharmaceutical composition required for the use of the method and a compound applicable for this purpose. Дата обращения: 3 июля 2019.
  4. ЕВРАЗИЙСКАЯ ПАТЕНТНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ (ЕАПО). www.eapo.org. Дата обращения: 3 июля 2019.
  5. Liberman E. A., Topaly V. P., Tsofina L. M., Jasaitis A. A., Skulachev VP. Mechanism of coupling of oxidative phosphorylation and the membrane potential of mitochondria. (англ.) // Nature : journal. — 1969. — Vol. 65, no. 222. — P. 1076—1078.
  6. Северин С. Е., Скулачев В. П., Ягужинский Л. С. Возможная роль карнитина в транспорте жирных кислот через митохондриальную мембрану // Биохимия. — 1970. — № 35. — С. 1250—1252.
  7. David E. Green. The electromechanical model for energy coupling in mitochondria. (англ.) // Biochimica et Biophysica Acta : journal. — 1974. — No. 346. — P. 27—78.
  8. R. A. Smith, C. M. Porteous, C. V. Coulter, M. P. Murphy. Selective targeting of an antioxidant to mitochondria // European Journal of Biochemistry. — 1999-8. — Т. 263, вып. 3. — С. 709–716. — ISSN 0014-2956. — doi:10.1046/j.1432-1327.1999.00543.x.
  9. Kelso G. F., Porteous C. M., Coulter C. V., Hughes G., Porteous W. K., Ledgerwood E. C., et al. Selective targeting of a redox-active ubiquinone to mitochondria within cells: antioxidant and antiapoptotic properties. (англ.) // J Biol Chem : journal. — 2001. — No. 276. — P. 4588—4596.
  10. Kruk J., Jemiola-Rzeminska M., Strzalka K. Plastoquinol and α-tocopherol quinol are more active than ubiquinol and α-tocopherol in inhibition of lipid peroxidation. (англ.) // Chem Phys Lipids : journal. — 1997.
  11. Gruber J., et al. Mitochondria-targeted antioxidants and metabolic modulators as pharmacological interventions to slow ageing (англ.) // Biotechnol Adv : journal. — 2012. — doi:10.1016/j.biotechadv.2012.09.005.
  12. Aging. www.aging-us.com. Дата обращения: 3 июля 2019.
  13. Antonenko Y. N., Roginsky V. A., Pashkovskaya A. A., Rokitskaya T. I., Kotova E. A., Zaspa A. A., et al. Protective effects of mitochondria-targeted antioxidant SkQ in aqueous and lipid membrane environments. (англ.) // J Membr Biol : journal. — 2008. — No. 222. — P. 141—149.
  14. Roginsky V. A., Tashlitsky V. N., Skulachev VP. Chain-breaking antioxidant activity of reduced forms of mitochondria-targeted quinones, a novel type of geroprotectors. (англ.) // Aging (Albany NY) : journal. — 2009. — No. 1. — P. 481—489.
  15. Юрова М. Н., Забежинский М. А., Пискунова Т. С., Тындык М. Л., Попович И. Г., Анисимов В. Н. Влияние митохондриального антиоксиданта SkQ1 на старение, продолжительность жизни и спонтанный канцерогенез у мышей трех линий // УСПЕХИ ГЕРОНТОЛОГИИ : Журнал. — 2010. — Т. 23, № 3. — С. 430—441.
  16. Vladimir P. Skulachev, Vladimir N. Anisimov, Yuri N. Antonenko, Lora E. Bakeeva, Boris V. Chernyak. An attempt to prevent senescence: A mitochondrial approach // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics. — 2009-05-01. — Т. 1787, вып. 5. — С. 437—461. — ISSN 0005-2728. — doi:10.1016/j.bbabio.2008.12.008.
  17. Skulachev M. V., Antonenko Y. N., Anisimov V. N., Chernyak B. V., Cherepanov D. A., Chistyakov V. A., et al. Mitochondrial-targeted plastoquinone derivatives. Effect on senescence and acute age-related pathologies. (англ.) // Curr Drug Targets : journal. — 2011. — No. 12. — P. 800—826.
  18. Проект Ионы Скулачева SkQ: теория, продукты, команда (недоступная ссылка). skq.one. Дата обращения: 3 июля 2019. Архивировано 3 июля 2019 года.
  19. Визомитин® (Vizomitin) - инструкция по применению, состав, аналоги препарата, дозировки, побочные действия. www.rlsnet.ru. Дата обращения: 3 июля 2019.
  20. Mitotechnology
  21. V. P. Skulachev. What Is “Phenoptosis” and How to Fight It? (англ.) // Biochemistry (Moscow) : journal. — 2012. — No. 7. — P. 689—706. — doi:10.1134/S0006297912070012.
  22. Реестр Клинических исследований - ClinLine. clinline.ru. Дата обращения: 3 июля 2019.
  23. Антиоксидант SkQ1 оказался сильным антибиотиком (рус.), «Научная Россия» — наука в деталях! (17 июля 2017). Дата обращения 19 июля 2017.
  24. Pavel A. Nazarov, Ilya A. Osterman, Artem V. Tokarchuk, Marina V. Karakozova, Galina A. Korshunova. Mitochondria-targeted antioxidants as highly effective antibiotics (англ.) // Scientific Reports. — 2017-05-03. — Т. 7, вып. 1. — ISSN 2045-2322. — doi:10.1038/s41598-017-00802-8.
  25. Проект “Ионы Скулачева” SKQ: PIPELINE. skq.one. Дата обращения: 3 июля 2019.
  26. Y. N. Antonenko et al. Mitochondria-Targeted Plastoquinone Derivatives as Tools to Interrupt Execution of the Aging Program. 1. Cationic Plastoquinone Derivatives: Synthesis and in vitro Studies (англ.) // Biochemistry (Moscow) : journal. — 2008. — No. 12. — P. 1273—1287. — doi:10.1134/S0006297908120018.
  27. Anisimov V. N., Egorov M. V., Krasilshchikova M. S., Lyamzaev K. G., Manskikh V. N., Moshkin M. P., Novikov E. A., Popovich I. G., Rogovin K. A., Shabalina I. G., Shekarova O. N., Skulachev M. V., Titova T. V., Vygodin V. A., Vyssokikh M. Y., Yurova M. N., Zabezhinsky M. A., Skulachev V. P. Effects of the mitochondria-targeted antioxidant SkQ1 on lifespan of rodents. (англ.) // Aging. — 2011. — November (vol. 3, no. 11). — P. 1110—1119. — PMID 22166671.
  28. K.G. Lyamzaev et al. Novel Mitochondria-Targeted Antioxidants: Plastoquinone Conjugated with Cationic Plant Alkaloids Berberine and Palmatine (англ.) // Pharm Res : journal. — 2011. — No. 28. — P. 2883—2895. — doi:10.1007/s11095-011-0504-8.
  29. V.P. Skulachev et al. Prevention of cardiolipin oxidation and fatty acid cycling as two antioxidant mechanisms of cationic derivatives of plastoquinone (SkQs) (англ.) // Biochimica et Biophysica Acta : journal. — 2010. — No. 1797. — P. 878—889. — doi:10.1016/j.bbabio.2010.03.015.
  30. V. Skulachev. Cationic antioxidants as a powerful tool against mitochondrial oxidative stress (англ.) // Biochemical and Biophysical Research Communications : journal. — 2013. — doi:10.1016/j.bbrc.2013.10.063.
  31. Vladimir P. Skulachev, Maxim V. Skulachev, Nataliya V. Sumbatyan, Galina A. Korshunova, Lev S. Yaguzhinsky. Penetrating cation/fatty acid anion pair as a mitochondria-targeted protonophore (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences. — National Academy of Sciences, 2010-01-12. — Vol. 107, iss. 2. — P. 663—668. — ISSN 1091-6490 0027-8424, 1091-6490. — doi:10.1073/pnas.0910216107.
  32. S.S. Korshunov, V.P. Skulachev, A.A. Starkov. High protonic potential actuates a mechanism of production of reactive oxygen species in mitochondria (англ.) // FEBS Lett. : journal. — 1997. — No. 416. — P. 15—18.
  33. Проект Ионы Скулачева SkQ: теория, продукты, команда (недоступная ссылка). skq.one. Дата обращения: 3 июля 2019. Архивировано 3 июля 2019 года.
  34. Dmitry A. Knorre, Olga V. Markova, Ekaterina A. Smirnova, Iuliia E. Karavaeva, Svyatoslav S. Sokolov. Dodecyltriphenylphosphonium inhibits multiple drug resistance in the yeast Saccharomyces cerevisiae // Biochemical and Biophysical Research Communications. — 2014-08-08. — Т. 450, вып. 4. — С. 1481—1484. — doi:10.1016/j.bbrc.2014.07.017.
  35. M. V. Skulachev, Y. N. Antonenko, V. N. Anisimov, B. V. Chernyak, D. A. Cherepanov, V. A. Chistyakov. Mitochondrial-Targeted Plastoquinone Derivatives. Effect on Senescence and Acute Age-Related Pathologies (англ.). Current Drug Targets (31 мая 2011). Дата обращения: 3 июля 2019.
  36. Aging. www.aging-us.com. Дата обращения: 3 июля 2019.
  37. Demianenko I. A., Vasilieva T. V., Domnina L. V., Dugina V. B., Egorov M. V., Ivanova O. Y., et al. Novel mitochondria-targeted antioxidants, "Skulachev-ion" derivatives, accelerate dermal wound healing in animals. (англ.) // Biochem Biokhim : journal. — 2010. — No. 75. — P. 274—280.
  38. Зиновкин Р. А., Попова Е. Н., Плетюшкина О. Ю., Ильинская О. П., Писарев В. М., Черняк Б. В. Перспективы использования средств на основе митохондриально-направленного антиоксиданта SkQ1 в лечении труднозаживающих ран (обзор). // General Reanimatology : journal. — 2018. — № 2. — С. 69-86. — doi:10.15360/1813-9779-2018-2-69-86.
  39. Vladimir V. Brzheskiy, Elena L. Efimova, Tatiana N. Vorontsova, Vladimir N. Alekseev, Olga G. Gusarevich. Results of a Multicenter, Randomized, Double-Masked, Placebo-Controlled Clinical Study of the Efficacy and Safety of Visomitin Eye Drops in Patients with Dry Eye Syndrome (англ.) // Advances in Therapy. — 2015-12-01. — Vol. 32, iss. 12. — P. 1263—1279. — ISSN 1865-8652. — doi:10.1007/s12325-015-0273-6.
  40. Anton Petrov, Natalia Perekhvatova, Maxim Skulachev, Linda Stein, George Ousler. SkQ1 Ophthalmic Solution for Dry Eye Treatment: Results of a Phase 2 Safety and Efficacy Clinical Study in the Environment and During Challenge in the Controlled Adverse Environment Model (англ.) // Advances in Therapy. — 2016-01-01. — Vol. 33, iss. 1. — P. 96—115. — ISSN 1865-8652. — doi:10.1007/s12325-015-0274-5.
  41. Study of SkQ1 as Treatment for Dry-eye Syndrome - Full Text View - ClinicalTrials.gov (англ.). clinicaltrials.gov. Дата обращения: 3 июля 2019.
  42. Реестр Клинических исследований - ClinLine. clinline.ru. Дата обращения: 3 июля 2019.
  43. Roger Janssen. Chapter II: Independent in name only // In Search of a Path. — Brill. — С. 25—68. — ISBN 9789004253674.
  44. MitoVitan® / МитоВитан®. mitovitan.ru. Дата обращения: 3 июля 2019.
  45. ЭКЗОМИТИН®. exomitin.ru. Дата обращения: 3 июля 2019.
  46. Article. protein.bio.msu.ru. Дата обращения: 3 июля 2019.
  47. Александр Иринархович Усков. Биотехнологические основы повышения эффективности воспроизводства исходного материала в оригинальном семеноводстве картофеля. — Москва, 2013.
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.