5-HT4-рецептор

5-HT₄-рецептор — это один из подтипов серотониновых рецепторов. Он является метаботропным G-белок-связанным рецептором. Его стимуляция повышает продукцию циклического АМФ в клетке. Его эндогенным лигандом, как и для других типов серотониновых рецепторов, является нейромедиатор серотонин. У человека этот рецепторный белок кодируется геном HTR4[1][2]. Продуктом этого гена является гликозилированный трансмембранный рецепторный белок, который обнаруживается как в периферических тканях, так и в центральной нервной системе и который модулирует и регулирует высвобождение различных нейромедиаторов. Этот белок имеет несколько вариантов транскрипции (изоформ) с различными C-терминальными окончаниями, однако по состоянию на начало 2014 года ещё не все варианты транскрипции данного гена полностью изучены и охарактеризованы[3].

5-HT₄-рецептор
Идентификаторы
СимволHTR4 ; 5-HT₄; 5-HT4R
Внешние IDOMIM: 602164 MGI: 109246 HomoloGene: 20243 IUPHAR: 5-HT4 ChEMBL: 1875 GeneCards: HTR4 Gene
Профиль экспрессии РНК
Больше информации
Ортологи
ВидЧеловекМышь
Entrez336015562
EnsemblENSG00000164270ENSMUSG00000026322
UniProtQ13639P97288
RefSeq (мРНК)NM_000870NM_008313
RefSeq (белок)NP_000861NP_032339
Локус (UCSC)Chr 5:
147.83 – 148.06 Mb		Chr 18:
62.32 – 62.47 Mb
Поиск в PubMed

Распределение в организме

Серотониновые рецепторы подтипа 5-HT₄ обнаружены в пищеварительном тракте, мочевом пузыре, сердечной мышце и надпочечниках, а также в центральной нервной системе (ЦНС)[4].

В ЦНС этот подтип рецепторов обнаруживается в области путамена, каудального ядра, бледного шара, чёрной субстанции, и, в меньших количествах, в неокортексе, таламусе, понтинном ядре. Рецепторы этого подтипа не были обнаружены в мозжечке[5].

Изоформы

Интернализация 5-HT₄-рецепторов имеет изоформенную специфичность.[6]

Физиология и фармакология

Серотониновые рецепторы подтипа 5-HT₄ играют роль в регуляции процессов памяти, в регуляции аппетита, функции желудочно-кишечного тракта, настроения.[7]

Стимуляция 5-HT₄-рецепторов желудочно-кишечного тракта оказывает противорвотное действие, устраняет гастроэзофагеальный рефлюкс, запоры, ускоряет опорожнение желудка и кишечника, способствует нормализации перистальтики ЖКТ, устранению вздутия, болей, спазмов при синдроме раздражённого кишечника, рефлюксной болезни, гастрите, эзофагите, язве желудка и 12-перстной кишки. Помимо этого, наблюдается также противовоспалительное действие на ЖКТ и стимуляция нейрогенеза в нём. Это обуславливает клиническое применение известных на сегодня 5-HT₄-агонистов в качестве прокинетиков (промоториков) и противорвотных средств при синдроме раздражённого кишечника, тошноте, рвоте, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, хронических запорах, гастрите, эзофагите, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, воспалительных заболеваниях кишечника.

Также агонисты 5-HT₄ в эксперименте способны стимулировать дыхание, предотвращать ночные апноэ, предотвращать или уменьшать вызываемую опиоидами депрессию дыхания, не уменьшая при этом их анальгетическое действие. Однако клинического применения это пока не нашло.

В опытах на крысах показано, что один из ключевых симптомов большой депрессии — а именно ангедония (пониженная способность испытывать удовольствие), а не такие симптомы, как снижение поведенческой активности или чувство отчаяния и безнадёжности, связано с уменьшением количества 5-HT₄-рецепторов в гиппокампе[8]

Стимуляция 5-HT₄-рецепторов ЦНС при помощи агонистов или парциальных агонистов оказывает быстро наступающее антидепрессивное и анксиолитическое (противотревожное) действие. При этом антидепрессивный и анксиолитический эффект 5-HT₄-агонистов наступает быстрее, чем антидепрессивный и анксиолитический эффект современных антидепрессантов, таких, как СИОЗС флуоксетин, и не связан со стимулированием нейрогенеза в гиппокампе (не требует для своего развития активации процессов нейрогенеза в гиппокампе, то есть работает и при их блокировке)[9]. Возможно, что стимуляция 5-HT₄-рецепторов за счёт повышения уровня серотонина в синапсах мозга частично обуславливает антидепрессивный и анксиолитический эффект ряда современных антидепрессантов, таких, как СИОЗС, а также их влияние на нейрогенез и нейропластичность.[10] Также возможно, что специфические агонисты или парциальные агонисты 5-HT₄-рецепторов окажутся перспективными новыми быстродействующими антидепрессантами[11]

Показано также положительное влияние агонистов 5-HT₄-рецепторов на нейропластические процессы[12].

Стимуляция 5-HT₄-рецепторов оказывает положительное воздействие на когнитивную функцию, в частности на память и процессы обучения, и способствует устранению когнитивных нарушений у больных шизофренией[13]

Стимуляция 5-HT₄-рецепторов способствует повышению уровня дофамина в ЦНС, однако в настоящее время нет данных о том, что 5-HT₄-рецепторы вовлечены в регуляцию дофаминергической активности в ЦНС[14]. Теоретически стимуляция 5-HT₄-рецепторов через про-дофаминергическое действие должна способствовать улучшению либидо, энергии, мотивации, способности испытывать радость и удовольствие, а также снижать вероятность экстрапирамидных побочных явлений.

Агонисты 5-HT₄ рассматриваются как перспективные новые антидепрессанты[15].

Показано, что 5-HT₄-рецепторы подвергаются даунрегуляции (десенситизации) при хроническом назначении антидепрессанта пароксетина[16]. Кроме того, их количество изначально понижено у крыс, обладающих врождённой предрасположенностью к депрессиям[16].

И напротив, антагонисты 5-HT₄-рецепторов, такие, как пибосерод, оказывают положительное действие при фибрилляции предсердий и при сердечной недостаточности.

Эндокринные эффекты

Стимуляция центральных 5-HT₄-рецепторов приводит к повышению концентрации КРФ и АКТГ и как следствие кортизола, а также вазопрессина, окситоцина. Однако, судя по всему, 5-HT₄-рецепторы играют сравнительно малую роль в регуляции секреции этих гормонов, по сравнению с 5-HT2A и 5-HT2C[17]. Агонисты 5-HT₄-рецепторов не изменяют уровни КРФ, АКТГ, кортизола, вазопрессина и окситоцина у здоровых лиц.

Стимуляция 5-HT₄-рецепторов коры надпочечников приводит к увеличению концентрации альдостерона в крови[18].

Стимуляция 5-HT₄-рецепторов (например, метоклопрамидом, сульпиридом, цисапридом) также вызывает увеличение секреции катехоламинов мозговым слоем надпочечников и периферическими нервными тканями, и особенно — опухолевыми клетками феохромоцитомы, что может привести к опасному гипертензивному кризу у больных феохромоцитомой или у принимающих ингибиторы МАО.[19] Это настолько специфично, что тест с сульпиридом[20] или с метоклопрамидом[21] даже используется для диагностики феохромоцитомы.

Ткань кортизол-продуцирующих аденом коры надпочечников или ткань гиперплазированных надпочечников нередко проявляет гиперэкспрессию 5-HT₄-рецепторов или их повышенную (аберрантную) чувствительность, вследствие чего у таких больных повышен ответ кортизола на стимуляцию метоклопрамидом[22] или цисапридом[23]. В норме 5-HT₄-агонисты почти не влияют на уровень кортизола в крови.

Способность сульпирида через стимуляцию 5-HT₄-рецепторов и блокаду «тормозных» пресинаптических D₂-рецепторов увеличивать секрецию катехоламинов мозговым слоем надпочечников и периферической нервной тканью, наряду с такими его свойствами, как способность блокировать сосудорасширяющее действие дофамина и вызываемый дофамином диурез и натрийурез, способность повышать секрецию альдостерона и слегка повышать артериальное давление — делает его весьма удобным для лечения больных с наклонностью к ортостатической гипотензии, к вазовагальным обморокам, коллаптоидным состояниям и др.

Связь с психическими заболеваниями

Пониженная плотность 5-HT₄-рецепторов в стриатуме коррелирует с семейным риском заболевания большой депрессией[24]. Это тем более интересно, что 5-HT₄-рецептор недавно идентифицирован как одна из потенциальных мишеней действия существующих антидепрессантов и перспективная мишень для разработки новых.

Лиганды

В последние десятилетия некоторые лекарства, являющиеся агонистами 5-HT₄-рецепторов, вошли как в научные исследования, так и в клиническую практику. Основным их применением является использование их в качестве противорвотных средств (антиэметиков) и промоториков (или, иначе, прокинетиков) — средств, стимулирующих моторную функцию желудочно-кишечного тракта. Многие из этих 5-HT₄-агонистов (например, цисаприд, мосаприд, метоклопрамид, рензаприд, закоприд, прукалоприд, сульпирид) являются также активными 5-HT₃-антагонистами и/или антагонистами дофаминовых D₂-рецепторов, что отчасти тоже обуславливает их противорвотную и прокинетическую активность. Поэтому эти соединения не могут считаться селективными 5-HT₄-агонистами. Исследования в этой области продолжаются.[25]

Соединение, названное SB-207,145, меченое радиоактивным 11C (углеродом-11), используется в качестве радиолиганда для 5-HT₄-рецепторов при ПЭТ у свиней[26] и у человека[27].

Агонисты
  • BIMU-8
  • Цисаприд
  • CJ-033,466 — парциальный агонист
  • ML-10302[28]
  • Мосаприд
  • Прукалоприд
  • Рензаприд
  • RS-67506
  • RS-67333 — парциальный агонист
  • SL65.0155 — парциальный агонист
  • Тегасерод
  • Закоприд
  • Вералиприд
  • Сульпирид[29][30]

Антагонисты
  • Пибосерод
  • GR-113,808 (1-метил-1H-индол-3-карбоксиловая кислота, [1-[2-[(метилсульфонил)амино]этил]-4-пиперидинил]метиловый эфир)[31]
  • GR-125,487
  • RS-39604 (1-[4-амино-5-хлоро-2-(3,5-диметоксифенил)метилокси]-3-[1-[2-метилсульфониламино]пиперидин-4-ил]пропан-1-он)
  • SB-203,186
  • SB-204,070
  • ([метокси-11C]1-бутилпиперидин-4-ил)метил 4-амино-3-метоксибензоат[32]
  • Спиртовой экстракт ромашки[33]

Примечания
  1. Claeysen S., Faye P., Sebben M., Lemaire S., Bockaert J., Dumuis A., Taviaux S. Assignment of 5-hydroxytryptamine receptor (HTR4) to human chromosome 5 bands q31→q33 by in situ hybridization (англ.) // Cytogenetic and Genome Research : journal. — Karger Publishers, 1997. — December (vol. 78, no. 2). — P. 133—134. — doi:10.1159/000134646. — PMID 9371406.
  2. , Blondel O., Vandecasteele G., Gastineau M., Leclerc S., Dahmoune Y., Langlois M., Fischmeister R. Molecular and functional characterization of a 5-HT₄ receptor cloned from human atrium (англ.) // FEBS Letters : journal. — 1997. — September (vol. 412, no. 3). — P. 465—474. — doi:10.1016/S0014-5793(97)00820-X. — PMID 9276448.
  3. Entrez Gene: HTR4 5-hydroxytryptamine (serotonin) receptor 4.
  4. S. S. Hegde; R. M. Eglen. Peripheral 5-HT₄ receptors (англ.) // The FASEB Journal. — Federation of American Societies for Experimental Biology, 1996. — 1 October (vol. 10, no. 12). — P. 1398—1407. — PMID 8903510.
  5. Katarina Varnäs; Christer Halldin; Victor W. Pike; Håkan Hall. Distribution of 5-HT₄ receptors in the postmortem human brain—an autoradiographic study using [125]SB 207710 (англ.) // European Neuropsychopharmacology : journal. — Elsevier, 2003. — Vol. 13, no. 4. — P. 228—234. — doi:10.1016/S0924-977X(03)00009-9.
  6. Mnie-Filali O., Amraei M.G., Benmbarek S., et al. Serotonin 4 receptor (5-HT4R) internalization is isoform-specific: effects of 5-HT and RS67333 on isoforms A and B (англ.) // Cellular Signalling : journal. — 2010. — March (vol. 22, no. 3). — P. 501—509. — doi:10.1016/j.cellsig.2009.11.004. — PMID 19922792.
  7. Serotonin receptors, type 4: a new hope?
  8. Anhedonia was associated with the dysregulation of hippocampal HTR4 and microRNA Let-7a in rats.
  9. Rapid anxiolytic effects of a 5-HT₄ receptor agonist are mediated by a neurogenesis-independent mechanism.
  10. Serotonin 1A and Serotonin 4 Receptors: Essential Mediators of the Neurogenic and Behavioral Actions of Antidepressants.
  11. Serotonin 5-HT₄ receptors: A new strategy for developing fast acting antidepressants?
  12. New strategies in the development of antidepressants: towards the modulation of neuroplasticity pathways
  13. Improving the treatment of schizophrenia: role of 5-HT receptors in modulating cognitive and extrapyramidal motor functions.
  14. Pharmacologic mechanisms of serotonergic regulation of dopamine neurotransmission
  15. Developments in the field of antidepressants, where do we go now?
  16. The brain 5-HT4 receptor binding is down-regulated in the Flinders Sensitive Line depression model and in response to paroxetine administration.
  17. Studies on the neuroendocrine role of serotonin.
  18. Effect of metoclopramide, ondansetron and granisetron on aldosterone secretion in man.
  19. Metoclopramide stimulates catecholamine- and granin-derived peptide secretion from pheochromocytoma cells through activation of serotonin type 4 (5-HT4) receptors
  20. Pheochromocytoma with compression of renal vasculary pedicle and hypoplastic kidney: interest of sulpiride and propranolol tests (author’s transl)
  21. Noninvasive screening for pheochromocytoma in patients with an incidentally discovered adrenal mass: usefulness of provocative test with metoclopramide and 131I-metaiodobenzylguanidine scintigraphy
  22. Familial adrenocorticotropin-independent macronodular adrenal hyperplasia with aberrant serotonin and vasopressin adrenal receptors.
  23. Abnormal sensitivity of cortisol-producing adrenocortical adenomas to serotonin: in vivo and in vitro studies.
  24. Familial Risk for Major Depression is Associated with Lower Striatal 5-HT₄ Receptor Binding.
  25. Pellissier L.P., Sallander J., Campillo M., Gaven F., Queffeulou E., Pillot M., Dumuis A., Claeysen S., Bockaert J., Pardo L. Conformational toggle switches implicated in basal constitutive and agonist-induced activated states of 5-hydroxytryptamine-4 receptors (англ.) // Molecular Pharmacology : journal. — 2009. — April (vol. 75, no. 4). — P. 982—990. — doi:10.1124/mol.108.053686. — PMID 19168624.
  26. B. R. Kornum, N. M. Lind, N. Gillings, Lisbeth Marner, F. Andersen, Gitte Moos Knudsen. Evaluation of the novel 5-HT₄ receptor PET ligand [(11)C]SB207145 in the Gottingen minipig (англ.) // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism : journal. — 2008. — September (vol. 29, no. 1). — P. 186—196. — doi:10.1038/jcbfm.2008.110. — PMID 18797470.
  27. Lisbeth Marner, Nic Gillings, Roger Gunn, Robert Comley, William Baaré, Steen Hasselbalch and Gitte Knudsen. Quantification of 11C-SB207145-PET for 5-HT₄ receptors in the human brain: Preliminary results (англ.) // The Journal of Nuclear Medicine : journal. — 2008. — 1 May (vol. 48, no. Supplement 2). — P. 159P. Архивировано 3 марта 2016 года.
  28. Godínez-Chaparro B., Barragán-Iglesias P., Castañeda-Corral G., Rocha-González H.I., Granados-Soto V. Role of peripheral 5-HT(4), 5-HT(6), and 5-HT(7) receptors in development and maintenance of secondary mechanical allodynia and hyperalgesia (англ.) // Pain : journal. — 2011. — March (vol. 152, no. 3). — P. 687—697. — doi:10.1016/j.pain.2010.12.020. — PMID 21239110.
  29. 5-HT4 receptors contribute to the motor stimulating effect of levosulpiride in the guinea-pig gastrointestinal tract.
  30. Levosulpiride in the management of functional dyspepsia and delayed gastric emptying.
  31. Gale, JD; Grossman, CJ; Whitehead, JW; Oxford, AW; Bunce, KT; Humphrey, P.P. GR113808: a novel, selective antagonist with high affinity at the 5-HT4 receptor (англ.) // British Journal of Pharmacology : journal. — 1994. — Vol. 111, no. 1. — P. 332—338. — doi:10.1111/j.1476-5381.1994.tb14064.x. — PMID 8012715.
  32. Xu R., Hong J., Morse C.L., Pike V.W. Synthesis, structure-affinity relationships, and radiolabeling of selective high-affinity 5-HT4 receptor ligands as prospective imaging probes for positron emission tomography (англ.) // Journal of Medicinal Chemistry : journal. — 2010. — October (vol. 53, no. 19). — P. 7035—7047. — doi:10.1021/jm100668r. — PMID 20812727.
  33. Simmen U, Kelber O, Okpanyi SN, Jaeggi R, Bueter B, Weiser D. «Binding of STW 5 (Iberogast) and its components to intestinal 5-HT, muscarinic M3, and opioid receptors.»

Ссылки
  • 5-HT4. IUPHAR Database of Receptors and Ion Channels. International Union of Basic and Clinical Pharmacology.

Для дополнительного чтения
  • Licht CL, 2009, Changes in the 5-HT4 receptor in animal models of depression and antidepressant treatment, PhD thesis, University of Copenhagen.
  • Ullmer C., Schmuck K., Kalkman H.O., Lübbert H. Expression of serotonin receptor mRNAs in blood vessels (англ.) // FEBS Letters : journal. — 1995. — Vol. 370, no. 3. — P. 215—221. — doi:10.1016/0014-5793(95)00828-W. — PMID 7656980.
  • Blondel O., Vandecasteele G., Gastineau M., et al. Molecular and functional characterization of a 5-HT4 receptor cloned from human atrium (англ.) // FEBS Letters : journal. — 1997. — Vol. 412, no. 3. — P. 465—474. — doi:10.1016/S0014-5793(97)00820-X. — PMID 9276448.
  • Van den Wyngaert I., Gommeren W., Verhasselt P., et al. Cloning and expression of a human serotonin 5-HT4 receptor cDNA (англ.) // Journal of Neurochemistry : journal. — 1997. — Vol. 69, no. 5. — P. 1810—1819. — doi:10.1046/j.1471-4159.1997.69051810.x. — PMID 9349523.
  • Claeysen S., Faye P., Sebben M., et al. Cloning and expression of human 5-HT4S receptors. Effect of receptor density on their coupling to adenylyl cyclase (англ.) // NeuroReport : journal. — 1997. — Vol. 8, no. 15. — P. 3189—3196. — doi:10.1097/00001756-199710200-00002. — PMID 9351641.
  • Blondel O., Gastineau M., Dahmoune Y., et al. Cloning, expression, and pharmacology of four human 5-hydroxytryptamine 4 receptor isoforms produced by alternative splicing in the carboxyl terminus (англ.) // Journal of Neurochemistry : journal. — 1998. — Vol. 70, no. 6. — P. 2252—2261. — doi:10.1046/j.1471-4159.1998.70062252.x. — PMID 9603189.
  • Cichon S., Kesper K., Propping P., Nöthen M.M. Assignment of the human serotonin 4 receptor gene (HTR4) to the long arm of chromosome 5 (5q31-q33) (англ.) // Molecular Membrane Biology : journal. — 1998. — Vol. 15, no. 2. — P. 75—8. — doi:10.3109/09687689809027521. — PMID 9724925.
  • Claeysen S., Sebben M., Becamel C., et al. Novel brain-specific 5-HT4 receptor splice variants show marked constitutive activity: role of the C-terminal intracellular domain (англ.) // Molecular Pharmacology : journal. — 1999. — Vol. 55, no. 5. — P. 910—920. — PMID 10220570.
  • Bender E., Pindon A., van Oers I., et al. Structure of the human serotonin 5-HT4 receptor gene and cloning of a novel 5-HT4 splice variant (англ.) // Journal of Neurochemistry : journal. — 2000. — Vol. 74, no. 2. — P. 478—489. — doi:10.1046/j.1471-4159.2000.740478.x. — PMID 10646498.
  • Mialet J., Berque-Bestel I., Eftekhari P., et al. Isolation of the serotoninergic 5-HT4(e) receptor from human heart and comparative analysis of its pharmacological profile in C6-glial and CHO cell lines (англ.) // British Journal of Pharmacology : journal. — 2000. — Vol. 129, no. 4. — P. 771—781. — doi:10.1038/sj.bjp.0703101. — PMID 10683202.
  • Bach T., Syversveen T., Kvingedal A.M., et al. 5HT4(a) and 5-HT4(b) receptors have nearly identical pharmacology and are both expressed in human atrium and ventricle (англ.) // Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology : journal. — 2001. — Vol. 363, no. 2. — P. 146—160. — doi:10.1007/s002100000299. — PMID 11218067.
  • Medhurst A.D., Lezoualc'h F., Fischmeister R., et al. Quantitative mRNA analysis of five C-terminal splice variants of the human 5-HT4 receptor in the central nervous system by TaqMan real time RT-PCR (англ.) // Molecular Brain Research : journal. — 2001. — Vol. 90, no. 2. — P. 125—134. — doi:10.1016/S0169-328X(01)00095-X. — PMID 11406291.
  • Hiroi T., Hayashi-Kobayashi N., Nagumo S., et al. Identification and characterization of the human serotonin-4 receptor gene promoter (англ.) // Biochemical and Biophysical Research Communications : journal. — 2002. — Vol. 289, no. 2. — P. 337—344. — doi:10.1006/bbrc.2001.5979. — PMID 11716477.
  • Vilaró M.T., Doménech T., Palacios J.M., Mengod G. Cloning and characterization of a novel human 5-HT4 receptor variant that lacks the alternatively spliced carboxy terminal exon. RT-PCR distribution in human brain and periphery of multiple 5-HT4 receptor variants (англ.) // Neuropharmacology : journal. — 2002. — Vol. 42, no. 1. — P. 60—73. — doi:10.1016/S0028-3908(01)00154-X. — PMID 11750916.
  • López-Rodríguez M.L., Murcia M., Benhamú B., et al. Computational model of the complex between GR113808 and the 5-HT4 receptor guided by site-directed mutagenesis and the crystal structure of rhodopsin (англ.) // J. Comput. Aided Mol. Des. : journal. — 2002. — Vol. 15, no. 11. — P. 1025—1033. — doi:10.1023/A:1014895611874. — PMID 11989623.
  • Ohtsuki T., Ishiguro H., Detera-Wadleigh S.D., et al. Association between serotonin 4 receptor gene polymorphisms and bipolar disorder in Japanese case-control samples and the NIMH Genetics Initiative Bipolar Pedigrees (англ.) // Molecular Psychiatry : journal. — 2003. — Vol. 7, no. 9. — P. 954—961. — doi:10.1038/sj.mp.4001133. — PMID 12399948.
  • Norum J.H., Hart K., Levy F.O. Ras-dependent ERK activation by the human G(s)-coupled serotonin receptors 5-HT4(b) and 5-HT7(a) (англ.) // Journal of Biological Chemistry : journal. — 2003. — Vol. 278, no. 5. — P. 3098—3104. — doi:10.1074/jbc.M206237200. — PMID 12446729.
  • Mammalian Gene Collection (MGC) Program Team. Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 2002. — 11 декабря (т. 99, № 26). — С. 16899—16903. — ISSN 0027-8424. — doi:10.1073/pnas.242603899.
  • Cartier D., Lihrmann I., Parmentier F., et al. Overexpression of serotonin4 receptors in cisapride-responsive adrenocorticotropin-independent bilateral macronodular adrenal hyperplasia causing Cushing's syndrome (англ.) // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism : journal. — 2003. — Vol. 88, no. 1. — P. 248—254. — doi:10.1210/jc.2002-021107. — PMID 12519861.
  • Manzke T., Guenther U., Ponimaskin E.G., et al. 5-HT4(a) receptors avert opioid-induced breathing depression without loss of analgesia (англ.) // Science : journal. — 2003. — Vol. 301, no. 5630. — P. 226—229. — doi:10.1126/science.1084674. — PMID 12855812.
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.