H3-гистаминовый рецептор

H3-гистами́новый реце́птор (сокр. H3), также H3-реце́птор — интегральный мембранный белок, один из 4-х видов гистаминовых рецепторов, принадлежит к суперсемейству родопсинподобных рецепторов, связанных с G-белком. Активируется посредством связывания гистамина. Ген, кодирующий данный белок HRH3, локализован на длинном плече (q-плече) 20-ой хромосомы. Белок состоит из последовательности 445 аминокислот и имеет молекулярную массу равную 48 671 Да[1].

H3-гистаминовый рецептор
Идентификаторы
Символы G-protein coupled receptor 97histamine H3 receptorH3RG protein-coupled receptor 97HRH3
Внешние IDs GeneCards:
Профиль экспрессии РНК
Больше информации
Ортологи
Виды Человек Мышь
Entrez

n/a

n/a

Ensembl

n/a

n/a

UniProt

n/a

n/a

RefSeq (мРНК)

n/a

n/a

RefSeq (белок)

n/a

n/a

Локус (UCSC) n/a n/a
Поиск PubMed n/a
Править (человек)

H3-рецептор экспрессируется в центральной нервной системе и, в меньшей степени, периферической нервной системе, где они действуют как ауторецепторы в пресинаптических гистаминергических нейронах, а также контролируют оборот гистамина путём ингибирования гистамина и его высвобождения посредством обратной связи[2]. Также было показано, что H3-рецептор пресинаптически ингибирует высвобождение ряда других нейротрансмиттеров (то есть он действует как ингибиторный гетерорецептор), включая, но не ограничиваясь ими, дофамин, ГАМК, ацетилхолин, норадреналин, гистамин и серотонин.

Последовательность генов для H3-рецепторов экспрессируется только приблизительно на 22 % и 20 % гомологичных с H1 и H2-рецепторами соответственно.

Существует большой интерес к H3-гистаминовому рецептору в качестве потенциальной терапевтической мишени из-за его участия в нейронном механизме за многими когнитивными H3R-нарушениями и особенно его расположением в центральной нервной системе[3][4].

Локализация в организме

Функции

Как и все гистаминовые рецепторы, H3-рецептор представляет собой рецептор, связанный с G-белком. Н3-рецептор соединён с Gi-субъединицей G-белка, поэтому он приводит к ингибированию образования цАМФ. Кроме того, β- и γ-субъединицы взаимодействуют с кальциевыми каналами N-типа, которые снижают потенциальный опосредованный приток ионов кальция и, следовательно, уменьшают высвобождение нейротрансмиттера. Н3-рецепторы действуют как пресинаптические ауторецепторы гистаминсодержащих нейронов[5].

Разнообразная экспрессия H3-рецепторов по всей коре и подкорке головного мозга указывает на её способность модулировать высвобождение большого количества нейротрансмиттеров.

Считается, что H3-рецепторы играют определённую роль в контроле сытости[6] .

Изоформы

В организме человека существует по меньшей мере шесть изоформ H3-рецепторов и более 20 обнаруженных в настоящее время[7]. У крыс было обнаружено шесть подтипов H3—рецепторов. У мышей также есть три сообщённых изоформ[8]. Эти подтипы имеют тонкую разницу в их фармакологии (и, предположительно, распределении, основанном на исследованиях на крысах), но точная физиологическая роль этих изоформ всё ещё неясна.

Фармакология

Агонисты

В настоящее время нет терапевтических препаратов, действующих как селективные агонисты H3-рецепторов, хотя в качестве инструментов исследования используются несколько соединений, которые являются достаточно избирательными агонистами. Вот некоторые примеры:

  • (R)-α-метилгистамин
  • Ципрализант (первоначально оцениваемый как антагонист H3-рецптора, позже признанный агонистом, показывает функциональную селективность, активируя некоторые пути, связанные с G-белком, но не другие)[9]
  • Имбутамин (также агонист H4-рецептора)
  • Иммепип
  • Иметит
  • Имметиридин
  • Methimepip
  • Проксифан (комплексная функциональная селективность, парциальные агонистические эффекты, направленные на ингибирование цАМФ и активность митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), антагонист высвобождения гистамина и обратный агонист выделения арахидоновой кислоты)

Антагонисты

К ним относятся[10]:

  • А-349,821[11]
  • ABT-239
  • Бетагистин (также слабый агонист H1)
  • Буримидамид (также слабый антагонист H2)
  • Ципроксифан
  • Clobenpropit (также антагонист H4)
  • Коннесин
  • Файлпроксифан (отсутствие толерантности, как у Ципроксифана)
  • Impentamine
  • Iodophenpropit
  • Irdabisant
  • Pitolisant
  • Тиоперидамид (также антагонист H4)
  • VUF-5681 (4-[3-(1H-имидазол-4-ил)пропил] пиперидин)

Терапевтический потенциал

H3-гистаминовый рецептор является многообещающей потенциальной терапевтической мишенью для многих (когнитивных) расстройств, вызванных гистаминергической дисфункцией H3R, поскольку он связан с центральной нервной системой и её регуляцией других нейротрансмиттеров[3][4][12]. Примерами таких расстройств являются: нарушения сна (включая нарколепсию), синдром Туретта, синдром Паркинсона, ОКР, СДВГ, ASS и аддикции (наркотические)[3][4].

Этот рецептор был предложен в качестве мишени для лечения расстройств сна[13]. Рецептор также был предложен в качестве мишени для лечения невропатической боли[14].

Из-за его способности модулировать другие нейротрансмиттеры, лиганды H3-рецепторов исследуются для лечения многочисленных неврологических состояний, включая ожирение (из-за взаимодействия гистамин/орексинергическая система), нарушения движения (из-за модуляции H3-рецептора дофамина и ГАМК в базальных ганглиях), шизофрению и СДВГ (опять же из-за модуляции дофамина), и ведутся исследования, чтобы определить, могут ли лиганды Н3-рецептора быть полезными при модулировании бодрствования (из-за воздействия на норадреналин, глутамат и гистамин)[4][15].

Имеются также данные о том, что H3-рецептор играет важную роль в этиологии синдрома Туретта[16]. Мыши-модели и другие исследования показали, что снижение концентрации гистамина в H3R вызывает тики, но добавление гистамина в полосатое тело (стриатум) уменьшает симптомы[12][17][18]. Взаимодействие между гистамином (H3-рецептором) и дофамином, а также другими нейротрансмиттерами является важной основой развития механизма расстройства[19].

История
  • 1983 H3-рецептор был фармакологически идентифицирован[20].
  • 1988 H3-рецептор был найден в посредничестве ингибирования высвобождения серотонина в коре головного мозга крыс[21].
  • 1997 H3-рецепторы, показали, что модулируют высвобождение ишемического норэпинефрина у животных[22].
  • 1999 H3-рецептор был впервые клонирован[23]
  • 2000 H3-рецепторы названы «новым рубежом при ишемии миокарда»[24].
  • 2002 Выведены H3(-/-) мыши (мыши, которые не имеют этот рецептор)[25].

Примечания
  1. UniProt, Q9Y5N1 (англ.).
  2. West R.E., Zweig A., Shih N.Y., Siegel M.I., Egan R.W., Clark M.A. Identification of two H3-histamine receptor subtypes (англ.) // Molecular Pharmacology : journal. — 1990. — November (vol. 38, no. 5). — P. 610—613. — PMID 2172771.
  3. Rapanelli, Maximiliano. “The Magnificent Two: Histamine and the H3 Receptor as Key Modulators of Striatal Circuitry.” Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 73 (February 2017): 36–40
  4. Sadek, Bassem, Ali Saad, Adel Sadeq, Fakhreya Jalal, and Holger Stark. “Histamine H3 Receptor as a Potential Target for Cognitive Symptoms in Neuropsychiatric Diseases.” Behavioural Brain Research 312 (October 2016): 415–430
  5. InterPro: IPR003980 Histamine H3 receptor. InterPro. European Bioinformatics Institute.
  6. Attoub S., Moizo L., Sobhani I., Laigneau J.P., Lewin M.J., Bado A. The H3 receptor is involved in cholecystokinin inhibition of food intake in rats (англ.) // Life Sciences : journal. — 2001. — June (vol. 69, no. 4). — P. 469—478. — doi:10.1016/S0024-3205(01)01138-9. — PMID 11459437.
  7. Bakker R.A. Histamine H3-receptor isoforms (англ.) // Inflammation Research : journal. — 2004. — October (vol. 53, no. 10). — P. 509—516. — doi:10.1007/s00011-004-1286-9. — PMID 15597144.
  8. name="pmid15341517">Rouleau A., Héron A., Cochois V., Pillot C., Schwartz J.C., Arrang J.M. Cloning and expression of the mouse histamine H3 receptor: evidence for multiple isoforms (англ.) // Journal of Neurochemistry : journal. — 2004. — September (vol. 90, no. 6). — P. 1331—1338. — doi:10.1111/j.1471-4159.2004.02606.x. — PMID 15341517.
  9. Krueger K.M., Witte D.G., Ireland-Denny L et al. G protein-dependent pharmacology of histamine H3 receptor ligands: evidence for heterogeneous active state receptor conformations (англ.) // J. Pharmacol. Exp. Ther. : journal. — 2005. — July (vol. 314, no. 1). — P. 271—281. — doi:10.1124/jpet.104.078865. — PMID 15821027.
  10. Tedford C.E., Phillips J.G., Gregory R., Pawlowski G.P., Fadnis L., Khan M.A., Ali S.M., Handley M.K., Yates S.L. Development of trans-2-[1H-imidazol-4-yl cyclopropane derivatives as new high-affinity histamine H3 receptor ligands] (англ.) // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics : journal. — 1999. — May (vol. 289, no. 2). — P. 1160—1168. — PMID 10215700.
  11. Esbenshade T.A., Fox G.B., Krueger KM et al. Pharmacological and behavioral properties of A-349821, a selective and potent human histamine H3 receptor antagonist (англ.) // Biochem. Pharmacol. : journal. — 2004. — September (vol. 68, no. 5). — P. 933—945. — doi:10.1016/j.bcp.2004.05.048. — PMID 15294456.
  12. Bolam, J. Paul, and Tommas J. Ellender. “Histamine and the Striatum.” Neuropharmacology 106 (July 2016): 74–84
  13. Passani M.B., Lin J.S., Hancock A., Crochet S., Blandina P. The histamine H3 receptor as a novel therapeutic target for cognitive and sleep disorders (англ.) // Trends in Pharmacological Sciences : journal. — Cell Press, 2004. — December (vol. 25, no. 12). — P. 618—625. — doi:10.1016/j.tips.2004.10.003. — PMID 15530639.
  14. Medhurst S.J., Collins S.D., Billinton A., Bingham S., Dalziel R.G., Brass A., Roberts J.C., Medhurst A.D., Chessell I.P. Novel histamine H3 receptor antagonists GSK189254 and GSK334429 are efficacious in surgically-induced and virally-induced rat models of neuropathic pain (англ.) // Pain : journal. — 2008. — August (vol. 138, no. 1). — P. 61—9. — doi:10.1016/j.pain.2007.11.006. — PMID 18164820.
  15. Leurs R., Bakker R.A., Timmerman H., de Esch I.J. The histamine H3 receptor: from gene cloning to H3 receptor drugs (англ.) // Nature Reviews. Drug Discovery : journal. — 2005. — February (vol. 4, no. 2). — P. 107—120. — doi:10.1038/nrd1631. — PMID 15665857.
  16. Cox, Joanna H., Stefano Seri, and Andrea E. Cavanna. “Histaminergic Modulation in Tourette Syndrome.” Expert Opinion on Orphan Drugs 4, no. 2 (February 1, 2016): 205–213
  17. Rapanelli, Maximiliano, Luciana Frick, Haruhiko Bito, and Christopher Pittenger. “Histamine Modulation of the Basal Ganglia Circuitry in the Development of Pathological Grooming.” Proceedings of the National Academy of Sciences (June 5, 2017): 6599–6604
  18. Rapanelli, Maximiliano, and Christopher Pittenger. “Histamine and Histamine Receptors in Tourette Syndrome and Other Neuropsychiatric Conditions.” Neuropharmacology 106 (July 2016): 85–90
  19. Baldan, Lissandra Castellan, Kyle A. Williams, Jean-Dominique Gallezot, Vladimir Pogorelov, Maximiliano Rapanelli, Michael Crowley, George M. Anderson, et al. “Histidine Decarboxylase Deficiency Causes Tourette Syndrome: Parallel Findings in Humans and Mice.” Neuron 81, no. 1 (January 8, 2014): 77–90
  20. Arrang J.M., Garbarg M., Schwartz J.C. Auto-inhibition of brain histamine release mediated by a novel class (H3) of histamine receptor (англ.) // Nature : journal. — 1983. — April (vol. 302, no. 5911). — P. 832—837. — doi:10.1038/302832a0. — PMID 6188956.
  21. Schlicker E., Betz R., Göthert M. Histamine H3 receptor-mediated inhibition of serotonin release in the rat brain cortex (англ.) // Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology : journal. — 1988. — May (vol. 337, no. 5). — P. 588—590. — doi:10.1007/BF00182737. — PMID 3412497.
  22. Hatta E., Yasuda K., Levi R. Activation of histamine H3 receptors inhibits carrier-mediated norepinephrine release in a human model of protracted myocardial ischemia (англ.) // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics : journal. — 1997. — November (vol. 283, no. 2). — P. 494—500. — PMID 9353362.
  23. Lovenberg T.W., Roland B.L., Wilson S.J., Jiang X., Pyati J., Huvar A., Jackson M.R., Erlander M.G. Cloning and functional expression of the human histamine H3 receptor (англ.) // Molecular Pharmacology : journal. — 1999. — June (vol. 55, no. 6). — P. 1101—1107. — PMID 10347254.
  24. Levi R., Smith N.C. Histamine H(3)-receptors: a new frontier in myocardial ischemia (англ.) // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics : journal. — 2000. — March (vol. 292, no. 3). — P. 825—830. — PMID 10688593.
  25. Toyota H., Dugovic C., Koehl M., Laposky A.D., Weber C., Ngo K., Wu Y., Lee D.H., Yanai K., Sakurai E., Watanabe T., Liu C., Chen J., Barbier A.J., Turek F.W., Fung-Leung W.P., Lovenberg T.W. Behavioral characterization of mice lacking histamine H(3) receptors (англ.) // Molecular Pharmacology : journal. — 2002. — August (vol. 62, no. 2). — P. 389—397. — doi:10.1124/mol.62.2.389. — PMID 12130692.
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.