GLUT4

GLUT4 (ГЛЮТ-4, глюкозный транспортёр тип 4) — инсулинзависимый белок-переносчик глюкозы, осуществляет перенос глюкозы, посредством облегчённой диффузии через клеточную мембрану под контролем инсулина. Содержится в отсутствии инсулина почти полностью в цитоплазме[1]. Впервые был обнаружен в клетках жировой ткани и мышечной ткани (скелетные мышцы и миокард). Свидетельство об открытии нового глюкозного транспортёра принадлежит цитологу Дэвиду Джеймсу, который предоставил его в 1988 году[2]. Ген, кодирующий GLUT4 был клонирован[3][4] и картирован в 1989[5]. Ген, кодирующий данный белок у человека — SLC2A4, расположен в 17 хромосоме.

GLUT4

Инсулин связывается со своим рецептором, (1) что приводит к запуску нескольких киназных каскадов (2). В результате происходит перемещение транспортёра ГЛЮТ-4 к плазматической мембране и вход глюкозы клетку (3), усиление синтеза гликогена (4), подавление гликолиза (5) и усиление синтеза жирных кислот (6).
Идентификаторы
СимволSLC2A4 ; GLUT4
Внешние IDOMIM: 138190 MGI: 95758 HomoloGene: 74381 ChEMBL: 5874 GeneCards: SLC2A4 Gene
Профиль экспрессии РНК
Больше информации
Ортологи
ВидЧеловекМышь
Entrez651720528
EnsemblENSG00000181856ENSMUSG00000018566
UniProtP14672P14142
RefSeq (мРНК)NM_001042NM_009204
RefSeq (белок)NP_001033NP_033230
Локус (UCSC)Chr 17:
7.28 – 7.29 Mb		Chr 11:
69.94 – 69.95 Mb
Поиск в PubMed

GLUT4 — единственный инсулинзависимый глюкозный транспортёр.

Недавние сообщения показали наличие гена GLUT4 в некоторых участках центральной нервной системы, таких как гиппокамп. Кроме того, ухудшение в инсулинстимулированном обороте GLUT4 в гиппокампе, может привести к снижению метаболической активности и пластичности нейронов гиппокампа, проявляющихся в депрессивных, поведенческих и когнитивных дисфункциях[6][7][8].

Локализация в органах

GLUT4 локализован в следующих органах:

Доменная структура

GLUT4 представляет собой трансмембранный белок, состоящий из 509 аминокислотных остатков. Четвертичная структура включает в себя 12 трансмембранных доменов. N- и С-концевая части располагаются внутри цитоплазмы.

Выполняемые функции

Перенос глюкозы во внутриклеточное пространство, посредством инсулинстимулированного сигнала.

Регуляция

Осуществляется непосредственно инсулином.

На схеме показан процесс регуляции процесса переноса глюкозы, посредством воздействия инсулина на рецептор и передачи сигнала от рецептора (запуская киназные каскады, выступающих в роли вторичных мессенджеров) к ГЛЮТ-4, который находится в цитоплазме в виде везикул, как только путь сигнала завершён, ГЛЮТ-4 немедленно встраивается в цитоплазматическую мембрану, позволяя глюкозе пройти через его протеиновые каналы внутрь клетки.

В условиях низкого инсулина в клетках жировой и мышечной ткани большинство молекул GLUT4 (более 90 %) отделены от цитоплазматической мембраны в виде внутриклеточных везикул, состоящих из белков, таких как инсулинзависимая аминопептидаза, везикулярного белка — синаптобревина (известный ещё как v-SNARE) и небольшого ГТФ-связывающего белка — Rab-4. При воздействии инсулина начинается процесс быстрой транслокации (перемещения) везикул ГЛЮТ-4 к цитоплазматической мембране, где они закрепляются, образуя комплексы, включающие трансмембранный белок синтаксин-4 (известный как t-SNARE) и синаптобревин. Происходит процесс сливания везикул с цитоплазматической мембраной, увеличивая количество молекул ГЛЮТ-4 в ней и тем самым увеличивается скорость процесса переноса глюкозы внутрь клетки. ГТФ-связывающий белок Rab-4 покидает везикулу и движется в цитоплазму в ответ на стимуляцию инсулином. Как только происходит устранение инсулинового сигнала ГЛЮТ-4 интернализуется (передвигается внутрь), отпочковываясь в виде везикул окаймлённых клатрином, от цитоплазматической мембраны. ГЛЮТ-4 сравнительно легко проникают внутрь эндосомы, где происходит их ресортировка во внутриклеточные ГЛЮТ-4 содержащие везикулы.

Инсулин связывается с инсулиновым рецептором, который представляет собой тирозиновую протеинкиназу, то есть протеинкиназу, которая фосфорилирует как внутриклеточные домены рецептора по гидроксильной ОН-группе остатков тирозина (происходит так называемое аутофосфорилирование субстрата инсулинового рецептора IRS-1), так и внутриклеточные белки. Аутофосфорилирование субстрата инсулинового рецептора IRS-1 ведёт к усилению первичного сигнала. Эти субстраты образуют комплексы например с фосфоинозитид-3-киназой (ФИ-3-киназа, КФ 2.7.1), точнее с одной из регуляторных субъединиц (p85α), посредством SH2-доменов. Затем субъединица p85α связывается с каталитической субъединицой p110. Активация ФИ-3-киназы является звеном сигнального пути, стимулирующего транслокацию ГЛЮТ-4 из цитоплазмы в плазматическую мембрану, а следовательно — и трансмембранный перенос глюкозы в мышечные и жировые клетки.

На поверхности клетки, GLUT4 позволяет глюкозе, посредством облегчённой диффузии по градиенту концентрации проникать в мышечные и жировые клетки. После того, как глюкоза окажется внутри клетки, она быстро фосфорилируется глюкокиназами в печени или гексокиназами в других тканях, с образованием глюкозо-6-фосфата, который затем участвует либо в процессе гликолиза либо полимеризуется в гликоген. Глюкозо-6-фосфат не может диффундировать обратно из клеток, что также служит для поддержания градиента концентрации по отношению к глюкозе, чтобы она смогла диффундировать внутрь клетки, посредством пассивного транспорта[9].

Нарушения

Существуют несколько видов нарушений. Это генетические, связанные с мутациями в гене SLC2A4 и, последующей его экспрессией мутантного белка, и функциональные, связанные с нарушениями выполняемых функций.

Нарушения функции ГЛЮТ-4 возможны на следующих этапах:

  • передача сигнала инсулина о перемещении этого транспортёра к мембране;
  • перемещение транспортёра в цитоплазме;
  • включение в состав мембраны;
  • отшнуровывание от мембраны и другие.

Все они могут привести к развитию инсулиновой резистентности и, последующим развитием сахарного диабета 2 типа.

Взаимодействия с другими белками

Недавние исследования показали, что GLUT4 взаимодействует с так называемым Death-ассоциированным протеином 6 — DAXX[10].

Примечания
  1. Е.С. Северин. Биология. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. — 779 с. — ISBN 5-9231-0254-4.
  2. James D.E., Brown R., Navarro J., Pilch P.F. Insulin-regulatable tissues express a unique insulin-sensitive glucose transport protein (фр.) // Nature : magazine. — 1988. — Mai (vol. 333, no 6169). — P. 183—185. — doi:10.1038/333183a0. — PMID 3285221.
  3. James D.E., Strube M., Mueckler M. Molecular cloning and characterization of an insulin-regulatable glucose transporter (англ.) // Nature : journal. — 1989. — March (vol. 338, no. 6210). — P. 83—7. — doi:10.1038/338083a0. — PMID 2645527.
  4. Birnbaum M.J. Identification of a novel gene encoding an insulin-responsive glucose transporter protein (англ.) // Cell. — Cell Press, 1989. — April (vol. 57, no. 2). — P. 305—315. — doi:10.1016/0092-8674(89)90968-9. — PMID 2649253.
  5. Bell G.I., Murray J.C., Nakamura Y., Kayano T., Eddy R.L., Fan Y.S., Byers M.G., Shows T.B. Polymorphic human insulin-responsive glucose-transporter gene on chromosome 17p13 (англ.) // Diabetes : journal. — 1989. — August (vol. 38, no. 8). — P. 1072—1075. — doi:10.2337/diabetes.38.8.1072. — PMID 2568955.
  6. Patel S.S., Udayabanu M. Urtica dioica extract attenuates depressive like behavior and associative memory dysfunction in dexamethasone induced diabetic mice (англ.) // Metabolic Brain Disease : journal. — 2014. — March (vol. 29, no. 1). — P. 121—130. — doi:10.1007/s11011-014-9480-0. — PMID 24435938.
  7. Piroli G.G., Grillo C.A., Reznikov L.R., Adams S., McEwen B.S., Charron M.J., Reagan L.P. Corticosterone impairs insulin-stimulated translocation of GLUT4 in the rat hippocampus (англ.) // Neuroendocrinology : journal. — 2007. — Vol. 85, no. 2. — P. 71—80. — doi:10.1159/000101694. — PMID 17426391.
  8. Huang C.C., Lee C.C., Hsu K.S. The role of insulin receptor signaling in synaptic plasticity and cognitive function (англ.) // Chang Gung Medical Journal : journal. — 2010. — Vol. 33, no. 2. — P. 115—125. — PMID 20438663.
  9. Watson R.T., Kanzaki M., Pessin J.E. Regulated membrane trafficking of the insulin-responsive glucose transporter 4 in adipocytes (англ.) // Endocrine Reviews : journal. — Endocrine Society, 2004. — April (vol. 25, no. 2). — P. 177—204. — doi:10.1210/er.2003-0011. — PMID 15082519.
  10. Lalioti V.S., Vergarajauregui S., Pulido D., Sandoval I.V. The insulin-sensitive glucose transporter, GLUT4, interacts physically with Daxx. Two proteins with capacity to bind Ubc9 and conjugated to SUMO1 (англ.) // Journal of Biological Chemistry : journal. — 2002. — May (vol. 277, no. 22). — P. 19783—19791. — doi:10.1074/jbc.M110294200. — PMID 11842083.

См. также
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.