Золедроновая кислота

Золедро́новая кислота́, или золедрона́т (англ. zoledronic acid, или zoledronate; нем. Zoledronat), патентовано швейцарской компанией Novartis, — бисфосфонат, обладающий избирательным действием на костную ткань. Препарат подавляет активность остеокластов, поэтому применяется для лечения остеопороза. Не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства костной ткани. Селективное действие на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани, но точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. Обладает также прямыми противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими дополнительную эффективность при костных метастазах[1].

Золедроновая кислота
zoledronic acid
Химическое соединение
ИЮПАК [1-Гидрокси-2(1H-имидазол-1-ил)этилиден]бис[фосфоновая кислота]
Брутто-формула C5H10N2O7P2
Молярная масса 272.09 г/моль
CAS 118072-93-8
PubChem 68740
DrugBank APRD01294
Состав
Классификация
Фармакол. группа Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани
АТХ M05BA08
Фармакокинетика
Связывание с белками плазмы 22 %
Период полувывед. 146 ч
Экскреция Почки (неполная)
Лекарственные формы
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
Способы введения
Внутривенно
Другие названия
Резорба, резоскан, 99mTc, «Акласта», «Белкласта», «Блазтера», «Верокласт», «Золедронат-Тева», «Золедрэкс», «Золендроник-Рус 4», «Золерикс», «Зомета», «Резокластин ФС», «Резорба»
 Медиафайлы на Викискладе

Физические свойства

Белый кристаллический порошок. Очень хорошо растворим в 0,1N растворе NaOH, плохо растворим в воде (рН 0,7%-го раствора золедроновой кислоты в воде около 2,0) и 0,1N HCl, практически нерастворим в органических растворителях.

Фармакологическое действие

Антирезорбтивный механизм полностью не ясен, но установлено, что ряд факторов вносят вклад в этот эффект. In vitro ингибирует активность и индуцирует апоптоз остеокластов. Блокирует остеокластическую резорбцию минерализированной костной и хрящевой ткани. Ингибирует повышение активности остеокластов и высвобождение кальция из костной ткани под влиянием стимулирующих факторов, освобождающихся из опухолевых клеток[2].

В клинических исследованиях у пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественным новообразованием, показано, что однократное введение золедроновой кислоты сопровождается снижением уровня кальция и фосфора в крови и повышением экскреции кальция и фосфора с мочой. Основным патофизиологическим механизмом развития гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях и костных метастазах является гиперактивация остеокластов, приводящая к повышению костной резорбции. Избыточное высвобождение кальция в кровь вследствие костной резорбции приводит к полиурии и нарушениям со стороны желудочно-кишечного тракта, сопровождающимся прогрессирующей дегидратацией и снижением скорости клубочковой фильтрации. Это, в свою очередь, приводит к увеличению обратного всасывания кальция в почках, ещё более усугубляя системную гиперкальциемию и создавая порочный круг. Подавление избыточной резорбции костной ткани и поддержание адекватной гидратации являются необходимыми моментами в лечении пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественным новообразованием (ГКЗ).

Пациенты с ГКЗ по преобладающему патофизиологическому механизму могут быть разделены на две группы: пациенты с гуморальной гиперкальциемией и с гиперкальциемией вследствие опухолевой инвазии в костную ткань. В случае гуморальной гиперкальциемии активация остеокластов и стимуляция костной резорбции осуществляется такими факторами, как паратиреоидный гормон-связанный белок, вырабатываемый опухолевыми клетками и попадающий в системный кровоток. Гуморальная гиперкальциемия, как правило, развивается при сквамозно-клеточных злокачественных новообразованиях легких, головы и шеи, или опухолях мочеполовой системы, таких как почечно-клеточная карцинома или рак яичников. У этих пациентов костные метастазы могут отсутствовать или быть минимальными.

При распространенной инвазии опухолевых клеток в костную ткань ими вырабатываются локально действующие вещества, активирующие остеокластическую резорбцию, что также приводит к развитию гиперкальциемии. К новообразованиям, как правило, сопровождающимся локально-опосредованной гиперкальциемией, относятся рак груди и множественная миелома.

Общий показатель уровня кальция в сыворотке пациентов с ГКЗ может не отражать тяжесть гиперкальциемии вследствие сопутствующей гипоальбуминемии. В идеале для диагностики и лечения гиперкальциемических состояний необходимо определять уровень ионизированного кальция, однако во многих клинических ситуациях это исследование недоступно или выполняется недостаточно быстро. В связи с этим вместо измерения ионизированного кальция часто используется общий показатель уровня кальция с поправкой на уровень альбумина.

Ядерная медицина

99mTc-золедроновая кислота — первый в мировой практике коммерческий радиофармацевтический препарат на основе золедроновой кислоты, предназначенный для выявления патологических изменений костной системы методами ядерной медицины. Основным отличием от существующих радиофармацевтических препаратов подобного типа является использование в качестве основной субстанции (таргетного носителя) бисфосфоната последнего поколения — золендроновой кислоты, которая обладает максимальной аффинностью (по сравнению с другими используемыми бисфосфонатами) к участкам патологически повышенной резорбции костной ткани, в том числе к очагам метастатического происхождения при новообразованиях различных локализации и происхождения. Остеосцинтиграфия с препаратом 99mTc-золедроновая кислота:

  • Позволяет выявлять литические метастазы при первичной диагностике костных поражений скелета при раке предстательной железы, что позволяет рекомендовать раннее назначение препаратов золендроновой кислоты для лечения и предупреждения дальнейшего метастазирования.
  • Возможность дифференциальной диагностики между метастатическим поражением скелета и костно-дегенеративными изменениями неонкогенной природы, что определяет выбор дальнейшей терапии.
  • Диагностика с помощью 99mTc-золедроновой кислоты позволяет диагностировать активность деструктивного процесса при дегенеративных поражениях скелета неонкогенной природы, — в частности, при заболеваниях суставов и позвоночника[3].

Защита от старения и от радиации

Оказалось, что Золедронат способен продлить сроки функциональной активности человеческих МСК путём снижения скорости накопления повреждений ДНК при старении организма и при терапии пациентов, получающих лучевую терапию. Он позволяет дольше сохранить способность МСК к пролиферации и дифференцировке in vitro[4][5]. Кроме того, введение золедроната перед облучением повышало выживание мезенхимальных клеток-предшественников у мышей.[6].

Удивительным "побочным" эффектом лечения пациентов от остеопороза азотистыми бисфосфонатами, к которым относится золедроновая кислота, оказалось продление жизни за счет снижения смертности.[7][8], которое наблюдалось даже после лечения однократной дозой лекарства только раз в год.[9] Плацебо-контролируемое исследование продемонстрировало, что ежегодный одноразовый прием 5 мг золедроната снижает смертность у пожилых пациентов перенесших перелом бедра на 28%.[10] Это продление жизни было подтверждено и в опытах на лабораторных животных.[11][5]

Геропротекторные свойства золедроната, очевидно, обусловлены тем что он, ингибируя активность pAKT в сигнальном пути mTOR, поднимает устойчивость организма к окислительному стрессу, изменяя активность фактора транскрипции dFOXO/FOXO1 (фактора долголетия, регулирующего сигналы окислительного стресса через пути мевалоната).[12] Кроме того золедронат снижает накопление индуцированных рентгеновскими лучами повреждений ДНК за счет ингибирования фермента фарнезилпирофосфатсинтазы.[6][12]

Эти данные открывают новые возможности для защиты МСК от побочных эффектов лучевой терапии у больных раком и во время культивации МСК для использования в регенеративной медицине. Учитывая тот факт, что золедронат уже используется в клинической практике с хорошими показателями безопасности, обнаруженные новые способности этого препарата легко внедрить для использования в клинике[13].

Побочное действие

На фоне приема золедроната может развиться остеонекроз челюсти. Вероятность этого побочного действия может достигать от 1,0 до 2,3% после 3 лет лечения, особенно у больных раком, если у пациента в период лечения удаляли зубы и он при этом не соблюдал гигиену полости рта.[14]

Примечания
  1. В.Г. Иванов, В.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов, Р.М. Палтуев, П.В. Криворотько, А.А. Малодушева, С.С. Гурбанов, Р.В. Донских. Бисфосфонаты в клинической онкологии: использование у больных солидными опухолями // Медицинский журнал: Фарматека. — М.: Бионика, 2007. — № 18. — С. 23-28. (недоступная ссылка)
  2. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств / Гл. ред. Г.Л.Вышковский. — 17-й вып.. — М.: ООО «РЛС-ПАТЕНТ», 2008. — 1440 с.
  3. О.И. Аполихин, А.В. Сивков, В.Н. Ощепков, Э.З. Рабинович, Е.В. Новосельцева, Н.Г. Кешишев, Л.П. Никитинская, О.В. Шкабко. Новый радиофармацевтический препарат Резоскан, 99mTc в диагностике патологических изменений скелета у больных раком предстательной железы // Экспериментальная и клиническая урология. — М.: Медфорум, 2010. — № 1. — С. 43—48.
  4. Un biphosphonate pour limiter le vieillissement des cellules souches, Revue Francophone des Laboratoires, 2016(479), 28 doi:10.1016/S1773-035X(16)30042-9
  5. Bellantuono, I., Chen, Z., Slack, C., Cordero, J., & Zeidler, M. (2018). ZOLEDRONATE EXTENDS LIFESPAN AND HEALTHSPAN IN VIVO. Innovation in Aging, 2(suppl_1), 545-545. PMC 6228021 doi:10.1093/geroni/igy023.2012
  6. Misra, J., Mohanty, S. T., Madan, S., Fernandes, J. A., Hal Ebetino, F., Russell, R. G. G., & Bellantuono, I. (2016). Zoledronate attenuates accumulation of DNA damage in mesenchymal stem cells and protects their function. Stem cells, 34(3), 756-767. PMID 26679354 PMC 4832316 doi:10.1002/stem.2255
  7. Center, J. R., Lyles, K. W., & Bliuc, D. (2020). Bisphosphonates and lifespan. Bone, 141, 115566. PMID 32745686 doi:10.1016/j.bone.2020.115566
  8. Center, J. R., Bliuc, D., Nguyen, N. D., Nguyen, T. V., & Eisman, J. A. (2011). Osteoporosis medication and reduced mortality risk in elderly women and men. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 96(4), 1006-1014. PMID 21289270 doi:10.1210/jc.2010-2730
  9. Lee, P., Ng, C., Slattery, A., Nair, P., Eisman, J. A., & Center, J. R. (2016). Preadmission bisphosphonate and mortality in critically ill patients. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 101(5), 1945-1953. PMID 26780569 {{DOI|10.1210/jc.2015-3467]]
  10. Lyles, K. W., Colón-Emeric, C. S., Magaziner, J. S., Adachi, J. D., Pieper, C. F., Mautalen, C., ... & Boonen, S. (2007). Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. New England Journal of Medicine, 357(18), 1799-1809. PMID 17878149 PMC 2324066 doi:10.1056/NEJMoa074941
  11. Colón‐Emeric, C. S., Mesenbrink, P., Lyles, K. W., Pieper, C. F., Boonen, S., Delmas, P., ... & Magaziner, J. (2010). Potential mediators of the mortality reduction with zoledronic acid after hip fracture. Journal of Bone and Mineral Research, 25(1), 91-97. PMID 19580467 PMC 5770987 doi:10.1359/jbmr.090704
  12. Chen, Z., Cordero, J., Slack, C., Zeidler, M. P., & Bellantuono, I. (2021). Zoledronate extends healthspan and survival via the mevalonate pathway in a FOXO-dependent manner. The Journals of Gerontology: Series A, glab172. doi:10.1093/gerona/glab172
  13. Лекарство от старения уже в аптеках
  14. Limones, A., Sáez-Alcaide, L. M., Díaz-Parreño, S. A., Helm, A., Bornstein, M. M., & Molinero-Mourelle, P. (2020). Medication-related osteonecrosis of the jaws (MRONJ) in cancer patients treated with denosumab VS. zoledronic acid: A systematic review and meta-analysis. Medicina oral, patologia oral y cirugia bucal, 25(3), e326. PMID 32271321 PMC 7211372 doi:10.4317/medoral.23324

Литература
  • Peng, Y., Liu, Q., Xu, D., Li, K., Li, H., Qiu, L., & Lin, J. Inhibition of zoledronic acid derivatives with extended methylene linkers on osteoclastogenesis involve down‐regulation of JNK and Akt pathways. Cell Biology International. PMID 33404170 doi:10.1002/cbin.11546
  • Lin, Y., Gu, Y., Zuo, G., Jia, S., Liang, Y., Qi, M., & Dong, W. (2020). Zoledronate regulates osteoclast differentiation and bone resorption in high glucose through p38 MAPK pathway. Nan Fang yi ke da xue xue bao= Journal of Southern Medical University, 40(10), 1439-1447. PMID 33118518 Золедронат может защищать от диабетического остеопороза воздействуя также на сигнальный путь p38 MAPK.
  • Huang, X. L., Huang, L. Y., Cheng, Y. T., Li, F., Zhou, Q., Wu, C., … & Hong, W. (2019). Zoledronic acid inhibits osteoclast differentiation and function through the regulation of NF-κB and JNK signalling pathways. International journal of molecular medicine, 44(2), 582-592. PMID 31173157 PMC 6605660 doi:10.3892/ijmm.2019.4207 Золедронат ингибирует образование остеокластов и резорбцию кости in vitro за счет специфического подавления передачи сигналов NF-κB и JNK.
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.