RITS

RITS (от англ. RNA-induced transcriptional silencing — сайленсинг транскрипции, индуцируемый РНК) — форма РНК-интерференции, при которой короткие молекулы РНК, такие как малые интерферирующие РНК (siРНК), подавляют транскрипцию гена-мишени. Это часто сопровождается посттрансляционными модификациями хвостов гистонов, а именно метилированием лизина 9 гистона H3 (H3K9me), которое приводят к образованию гетерохроматина в локусе-мишени. Таким образом, RITS участвует в образовании гетерохроматина de novo[1]. Белковый комплекс, который связывается с siРНК и взаимодействует с метилированным остатком лизина 9 гистона Н3, называется комплексом RITS. RITS был открыт у делящихся дрожжей Schizosaccharomyces pombe, и было показано, что он принимает участие в инициации образования гетерохроматина и его поддержании в локусе типа спаривания и в образовании центромеры. В состав комплекса RITS S. pombe входят три белка: белок группы argonaute, содержащий piwi-домен и похожий на РНКазу Н, белок Chp1, содержащий хромодомен, и белок Tas3, взаимодействующий с белками argonaute и с Chp1[2][1]. Для образования гетерохроматина необходимы, как минимум, белок argonaute и РНК-зависимая РНК-полимераза[3]. Утрата генов, кодирующих эти белки, у S. pombe, приводит к нарушениям в структуре гетерохроматина и функционировании центромер[4], так как комплекс RITS содержит siРНК, считанную с центромерных повторов[1]. Аномальное функционирование центромер, в свою очередь, приводит к нарушению сегрегации хромосом в митозе, а именно — к появлению «отстающих» хромосом на стадии анафазы[5].

Функции и механизм

Первоначальное связывание RITS с локусом-мишенью осуществляется за счёт siРНК, входящей в состав комплекса. Далее RITS привлекает белок Clr-C, который метилирует остаток лизина 9 гистона H3, и RITS связывается с H3K9me посредством белка Chp1, который входит в состав RITS и содержит хромодомен[6][1]. Было показано, что поддержание структуры гетерохроматина комплексами RITS представляет собой самоподдерживающуюся петлю обратной связи, при этом комплексы RITS стабильно связываются с H3K9me и запускают котранскрипционное разрушение любых образующихся мРНК, которые затем используются РНК-зависимой РНК-полимеразой для пополнения пула комплементарных siРНК, чтобы образовать больше комплексов RITS[7]. Прикрепившись к гетерохроматину, комплекс RITS также принимает участие в привлечении других комплексов РНК-интерференции и белков, модифицирующих гистоны, к определённым локусам[8]. Образование, но, возможно, не поддержание гетерохроматина зависит от РНКазы Dicer, который участвует в образовании комплементарных siРНК[9].

У других организмов

Применимость наблюдений за локусами типа спаривания и центромерами делящихся дрожжей к млекопитающим пока неизвестна, и некоторые исследования показывают, что поддержание гетерохроматина млекопитающих не зависит от РНК-интерференции[10]. Однако известно, что у растений и животных имеются аналогичные системы образования гетерохроматина, направляемого малыми РНК, поэтому возможно, что описанный выше механизм образования гетерохроматина у S. pombe консервативен и применим к млекопитающим. У высших эукариот опосредуемый siРНК гетерохроматиновый сайленсинг играет большую роль в клетках зародышевой линии, чем в первичных клетках и линиях клеток, и является одним из многих механизмов сайленсинга генов, поэтому его сложно изучать[6].

Роль РНК-интерференции в транскрипционном сайленсинге у растений достаточно подробно изучена. Она опосредована метилированием ДНК по пути РНК-зависимого метилирования ДНК. В этом процессе, отличном от описанного выше, связанные с белками argonaute siРНК распознают синтезирующиеся РНК-транскрипты или ДНК-мишень и направляют её метилирование, запуская сайленсинг[11].

Примечания
  1. Creamer K. M., Partridge J. F. RITS-connecting transcription, RNA interference, and heterochromatin assembly in fission yeast. (англ.) // Wiley interdisciplinary reviews. RNA. — 2011. — Vol. 2, no. 5. — P. 632—646. — doi:10.1002/wrna.80. — PMID 21823226.
  2. Verdel A., Jia S., Gerber S., Sugiyama T., Gygi S., Grewal S. I., Moazed D. RNAi-mediated targeting of heterochromatin by the RITS complex. (англ.) // Science (New York, N.Y.). — 2004. — Vol. 303, no. 5658. — P. 672—676. — doi:10.1126/science.1093686. — PMID 14704433.
  3. Irvine D. V., Zaratiegui M., Tolia N. H., Goto D. B., Chitwood D. H., Vaughn M. W., Joshua-Tor L., Martienssen R. A. Argonaute slicing is required for heterochromatic silencing and spreading. (англ.) // Science (New York, N.Y.). — 2006. — Vol. 313, no. 5790. — P. 1134—1137. — doi:10.1126/science.1128813. — PMID 16931764.
  4. Volpe T. A., Kidner C., Hall I. M., Teng G., Grewal S. I., Martienssen R. A. Regulation of heterochromatic silencing and histone H3 lysine-9 methylation by RNAi. (англ.) // Science (New York, N.Y.). — 2002. — Vol. 297, no. 5588. — P. 1833—1837. — doi:10.1126/science.1074973. — PMID 12193640.
  5. Volpe T., Schramke V., Hamilton G. L., White S. A., Teng G., Martienssen R. A., Allshire R. C. RNA interference is required for normal centromere function in fission yeast. (англ.) // Chromosome research : an international journal on the molecular, supramolecular and evolutionary aspects of chromosome biology. — 2003. — Vol. 11, no. 2. — P. 137—146. — PMID 12733640.
  6. Volpe T., Martienssen R. A. RNA interference and heterochromatin assembly. (англ.) // Cold Spring Harbor perspectives in biology. — 2011. — Vol. 3, no. 9. — P. 003731. — doi:10.1101/cshperspect.a003731. — PMID 21441597.
  7. Sugiyama T., Cam H., Verdel A., Moazed D., Grewal S. I. RNA-dependent RNA polymerase is an essential component of a self-enforcing loop coupling heterochromatin assembly to siRNA production. (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2005. — Vol. 102, no. 1. — P. 152—157. — doi:10.1073/pnas.0407641102. — PMID 15615848.
  8. Moazed D. Small RNAs in transcriptional gene silencing and genome defence. (англ.) // Nature. — 2009. — Vol. 457, no. 7228. — P. 413—420. — doi:10.1038/nature07756. — PMID 19158787.
  9. Noma K., Sugiyama T., Cam H., Verdel A., Zofall M., Jia S., Moazed D., Grewal S. I. RITS acts in cis to promote RNA interference-mediated transcriptional and post-transcriptional silencing. (англ.) // Nature genetics. — 2004. — Vol. 36, no. 11. — P. 1174—1180. — doi:10.1038/ng1452. — PMID 15475954.
  10. Wang F., Koyama N., Nishida H., Haraguchi T., Reith W., Tsukamoto T. The assembly and maintenance of heterochromatin initiated by transgene repeats are independent of the RNA interference pathway in mammalian cells. (англ.) // Molecular and cellular biology. — 2006. — Vol. 26, no. 11. — P. 4028—4040. — doi:10.1128/MCB.02189-05. — PMID 16705157.
  11. Matzke M., Kanno T., Daxinger L., Huettel B., Matzke A. J. RNA-mediated chromatin-based silencing in plants. (англ.) // Current opinion in cell biology. — 2009. — Vol. 21, no. 3. — P. 367—376. — doi:10.1016/j.ceb.2009.01.025. — PMID 19243928.

Литература

This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.