Семейство белков BET

Семейство белков BET — семейство белков, содержащих два тандемных бромодомена на N-конце молекулы и экстратерминальный домен. Белки семейства BET являются глобальными корегуляторами транскрипции. Они связывают ε-аминоацетильные группы остатков лизина в гистонах и привлекают в этот комплекс белки ремоделирования хроматина, соответственно они могут выступать в роли коактиваторов или корепрессоров транскрипции в зависимости от молекулярного контекста[1]. Бромодомены белков семейства BET характеризуются относительно низкой аффинностью к одиночным остаткам ацетиллизина к полипептидах и гораздо большей к участкам со множественными сайтами ацетилирования[2].

К семейству BET принадлежат четыре белка человека: BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT[3].

Ингибиторы белков семейства BET, например, JQ1 и OTX015, являются многообещающими лекарственными препаратами, которые показали существенную противоопухолевую и противовоспалительную активность в клинических испытаниях[1][4][5][6]. Разработан лекарственный препарат, который быстро индуцирует обратимое, длительное селективное удаление BRD4 и BRD2 по сравнению с BRD3, что позволяет этому препарату эффективно ингибировать рост клеток острого лейкоза человека, а также очень эффективно ингибировать рост солидных (латин. solid-твёрдый) опухолей с низкой цитотоксичностью по отношению к здоровым клеткам.[7]

Примечания
  1. Belkina A. C., Denis G. V. BET domain co-regulators in obesity, inflammation and cancer. (англ.) // Nature reviews. Cancer. — 2012. — Vol. 12, no. 7. — P. 465—477. — doi:10.1038/nrc3256. — PMID 22722403.
  2. Shi J., Vakoc C. R. The mechanisms behind the therapeutic activity of BET bromodomain inhibition. (англ.) // Molecular cell. — 2014. — Vol. 54, no. 5. — P. 728—736. — doi:10.1016/j.molcel.2014.05.016. — PMID 24905006.
  3. Wu S. Y., Chiang C. M. The double bromodomain-containing chromatin adaptor Brd4 and transcriptional regulation. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 2007. — Vol. 282, no. 18. — P. 13141—13145. — doi:10.1074/jbc.R700001200. — PMID 17329240.
  4. Berthon C., Raffoux E., Thomas X., Vey N., Gomez-Roca C., Yee K., Taussig D. C., Rezai K., Roumier C., Herait P., Kahatt C., Quesnel B., Michallet M., Recher C., Lokiec F., Preudhomme C., Dombret H. Bromodomain inhibitor OTX015 in patients with acute leukaemia: a dose-escalation, phase 1 study. (англ.) // The Lancet. Haematology. — 2016. — Vol. 3, no. 4. — P. e186—195. — doi:10.1016/S2352-3026(15)00247-1. — PMID 27063977.
  5. Amorim S., Stathis A., Gleeson M., Iyengar S., Magarotto V., Leleu X., Morschhauser F., Karlin L., Broussais F., Rezai K., Herait P., Kahatt C., Lokiec F., Salles G., Facon T., Palumbo A., Cunningham D., Zucca E., Thieblemont C. Bromodomain inhibitor OTX015 in patients with lymphoma or multiple myeloma: a dose-escalation, open-label, pharmacokinetic, phase 1 study. (англ.) // The Lancet. Haematology. — 2016. — Vol. 3, no. 4. — P. e196—204. — doi:10.1016/S2352-3026(16)00021-1. — PMID 27063978.
  6. Kulikowski E., Rakai B. D., Wong NCW. Inhibitors of bromodomain and extra-terminal proteins for treating multiple human diseases. (англ.) // Medicinal Research Reviews. — 2021. — January (vol. 41, no. 1). — P. 223—245. — doi:10.1002/med.21730. — PMID 32926459.
  7. Jiang F., Wei Q., Li H., Li H., Cui Y., Ma Y., Chen H., Cao P., Lu T., Chen Y. Discovery of novel small molecule induced selective degradation of the bromodomain and extra-terminal (BET) bromodomain protein BRD4 and BRD2 with cellular potencies. (англ.) // Bioorganic & Medicinal Chemistry. — 2020. — 1 January (vol. 28, no. 1). — P. 115181—115181. — doi:10.1016/j.bmc.2019.115181. — PMID 31767403.


сильно и быстро индуцирует обратимое, длительное и неожиданно селективное удаление BRD4 и BRD2 по сравнению с BRD3, что не только эффективно ингибирует рост клеток в линиях клеток острого лейкоза человека, но также очень эффективно ингибирует солидные опухоли с низким цитотоксическим эффектом в клетке профили

This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.