Пируваткиназа
Пируваткиназа (Pyruvate kinase) — это фермент из класса трансфераз (шифр КФ 2.7.1.40), участвующий в последней стадии гликолиза. Он катализирует перенос фосфатной группы из фосфоенолпирувата (PEP) в аденозиндифосфат (ADP), образуя одну молекулу пирувата и одну молекулу АТФ[1]. Пируваткиназа присутствует у животных в четырёх различных тканеспецифичных изозимах, каждый из которых обладает определёнными кинетическими свойствами, необходимыми для адаптации к изменениям метаболических потребностей различных тканей.
Пируваткиназа | |
---|---|
![]() | |
Идентификаторы | |
Шифр КФ | 2.7.1.40 |
Базы ферментов | |
IntEnz | IntEnz view |
BRENDA | BRENDA entry |
ExPASy | NiceZyme view |
MetaCyc | metabolic pathway |
KEGG | KEGG entry |
PRIAM | profile |
PDB structures | RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum |
Поиск | |
PMC | статьи |
PubMed | статьи |
NCBI | NCBI proteins |
Изоферменты позвоночных
Четыре изофермента пируваткиназы, экспрессируемые у позвоночных: L (печень), R (эритроциты), M1 (мышцы и мозг) и M2 (ткань раннего плода и большинство тканей взрослого человека). Изоферменты L и R экспрессируются геном PKLR, тогда как изоферменты M1 и M2 экспрессируются геном PKM2. Изоферменты R и L отличаются от M1 и M2 тем, что они регулируются аллостерически. Кинетически изоферменты R и L пируваткиназы имеют два различных конформационных состояния; один с высоким сродством к субстрату и один с низким сродством к субстрату. R-состояние, характеризующееся высоким сродством к субстрату, служит активированной формой пируваткиназы и стабилизируется PEP и фруктозо-1,6-бисфосфатом (FBP), способствуя гликолитическому пути. Т-состояние, характеризующееся низким сродством к субстрату, служит инактивированной формой пируваткиназы, связанной и стабилизированной АТФ и аланином, вызывая фосфорилирование пируваткиназы и ингибирование гликолиза[2]. Изофермент M2 пируваткиназы может образовывать тетрамеры или димеры. Тетрамеры имеют высокое сродство к PEP, тогда как димеры имеют низкое сродство к PEP. Ферментативная активность может регулироваться фосфорилированием высокоактивных тетрамеров PKM2 в неактивные димеры[3].
Ген PKM состоит из 12 экзонов и 11 интронов. PKM1 и PKM2 представляют собой разные продукты сплайсинга M-гена (PKM1 содержит экзон 9, а PKM2 содержит экзон 10) и отличаются только 23 аминокислотами в пределах 56-аминокислотного участка (а.о. 378—434) на их карбоксиконце[4][5]. Ген PKM регулируется с помощью гетерогенных рибонуклеотидных белков, таких как hnRNPA1 и hnRNPA2[6]. Мономер PKM2 человека состоит из 531 аминокислоты и представляет собой одну цепь, разделенную на домены A, B и C. Разница в аминокислотной последовательности между PKM1 и PKM2 позволяет PKM2 аллостерически регулироваться с помощью FBP и образовывать димеры и тетрамеры, тогда как PKM1 может образовывать только тетрамеры[7].
Изоферменты в бактериях
Многие энтеробактерии, включая E. coli, имеют две изоформы пируваткиназы, PykA и PykF, которые на 37 % идентичны у E. coli (Uniprot: PykA, PykF). Они катализируют ту же реакцию, что и у эукариот, а именно образование АТФ из АДФ и фосфоенолпирувата, последнюю стадию гликолиза, стадию, которая необратима в физиологических условиях. PykF аллостерически регулируется FBP, что отражает центральное положение PykF в клеточном метаболизме[8]. Транскрипция PykF в E. coli регулируется глобальным регулятором транскрипции Cra (FruR)[9][10][11]. Было показано, что PfkB ингибируется MgATP при низких концентрациях Fru-6P, и эта регуляция важна для глюконеогенеза[12].
Реакция
Гликолиз
![](../I/Pyruvate_kinase.png.webp)
Пируваткиназная реакция при гликолизе проходит в две стадии. Во-первых, PEP передает фосфатную группу ADP, производя ATP и енолят пирувата. Во-вторых, к енолату пирувата необходимо добавить протон, чтобы получить функциональную форму пирувата, которая требуется клетке[13]. Поскольку субстратом для пируваткиназы является простой фосфо-сахар, а продуктом является АТФ, пируваткиназа является возможным основным ферментом для эволюции цикла гликолиза и может быть одним из самых древних ферментов во всей земной жизни. Фосфоенолпируват мог присутствовать абиотически, и было показано, что он продуцируется с высоким выходом при примитивном пути триозного гликолиза[14].
Было обнаружено, что в дрожжевых клетках взаимодействие дрожжевой пируваткиназы (YPK) с PEP и его аллостерическим эффектором фруктозо-1,6-бисфосфатом (FBP) усиливается присутствием Mg2+ . Таким образом, был сделан вывод, что Mg2+ является важным кофактором в катализе PEP в пируват пируваткиназой. Кроме того, было показано, что ион металла Mn2+ оказывает аналогичное, но более сильное влияние на YPK, чем Mg2+ . Связывание ионов металлов с участками связывания металлов на пируваткиназе увеличивает скорость этой реакции[15].
Реакция, катализируемая пируваткиназой, является последней стадией гликолиза. Это один из трех этапов этого пути, ограничивающих скорость. Ограничивающие скорость шаги — это более медленные, регулируемые шаги пути и, таким образом, определяют общую скорость пути. При гликолизе стадии, ограничивающие скорость, связаны либо с гидролизом АТФ, либо с фосфорилированием АДФ, в результате чего этот путь становится энергетически выгодным и по существу необратимым в клетках. Этот последний этап строго регулируется и намеренно необратим, поскольку пируват является важным промежуточным строительным блоком для дальнейших метаболических путей[16]. После производства пирувата он либо входит в цикл Кребса для дальнейшего производства АТФ в аэробных условиях, либо превращается в молочную кислоту или этанол в анаэробных условиях.
Глюконеогенез: обратная реакция
Пируваткиназа также служит регуляторным ферментом глюконеогенеза — биохимического пути, по которому печень вырабатывает глюкозу из пирувата и других субстратов. Глюконеогенез использует неуглеводные источники для обеспечения глюкозы мозгом и эритроцитами во время голодания, когда прямые запасы глюкозы истощены[16]. Во время голодания пируваткиназа ингибируется, таким образом предотвращая «утечку» фосфоенолпирувата от превращения в пируват; вместо этого фосфоенолпируват превращается в глюкозу посредством каскада реакций глюконеогенеза. Хотя в нём используются аналогичные ферменты, глюконеогенез не является обратным гликолизу. Вместо этого это путь, который позволяет избежать необратимых стадий гликолиза. Более того, глюконеогенез и гликолиз не происходят одновременно в клетке в любой данный момент, поскольку они реципрокно регулируются передачей клеточных сигналов. После завершения пути глюконеогенеза произведенная глюкоза выводится из печени, обеспечивая энергией жизненно важные ткани в состоянии голодания.
Регулирование
Гликолиз строго регулируется на трех каталитических стадиях: фосфорилирование глюкозы гексокиназой, фосфорилирование фруктозо-6-фосфата фосфофруктокиназой и перенос фосфата от PEP к AДФ с помощью пируваткиназы. В условиях дикого типа все три эти реакции необратимы, имеют большую отрицательную свободную энергию и отвечают за регуляцию этого пути[16]. Активность пируваткиназы наиболее широко регулируется аллостерическими эффекторами, ковалентными модификаторами и гормональным контролем. Однако наиболее важным регулятором пируваткиназы является фруктозо-1,6-бисфосфат (FBP), который служит аллостерическим эффектором для фермента.
Аллостерические эффекторы
Аллостерическая регуляция — это связывание эффектора с сайтом белка, отличным от активного сайта, вызывающее конформационное изменение и изменение активности данного белка или фермента. Было обнаружено, что пируваткиназа аллостерически активируется FBP и аллостерически инактивируется АТФ и аланином[17]. Тетрамеризации пируваткиназы способствуют FBP и серин, тогда как диссоциации тетрамера способствует L-цистеин[18][19][20].
Фруктозо-1,6-бисфосфат
FBP является наиболее важным источником регуляции, потому что он исходит из пути гликолиза. FBP — это промежуточный продукт гликолиза, образующийся в результате фосфорилирования фруктозо-6-фосфата. FBP связывается с аллостерическим сайтом связывания в домене C пируваткиназы и изменяет конформацию фермента, вызывая активацию активности пируваткиназы.[21] Как промежуточное соединение, присутствующее в гликолитическом пути, FBP обеспечивает прямую стимуляцию, потому что чем выше концентрация FBP, тем выше аллостерическая активация и величина активности пируваткиназы. Пируваткиназа наиболее чувствительна к действию FBP. В результате остальные регуляторные механизмы служат вторичной модификацией[8][22].
Ковалентные модификаторы
Ковалентные модификаторы служат косвенными регуляторами, контролируя фосфорилирование, дефосфорилирование, ацетилирование, сукцинилирование и окисление ферментов, что приводит к активации и ингибированию ферментативной активности[23]. В печени глюкагон и адреналин активируют протеинкиназу А, которая служит ковалентным модификатором, фосфорилируя и дезактивируя пируваткиназу. Напротив, секреция инсулина в ответ на повышение уровня сахара в крови активирует фосфопротеинфосфатазу I, вызывая дефосфорилирование и активацию пируваткиназы для увеличения гликолиза. Такая же ковалентная модификация оказывает противоположное действие на ферменты глюконеогенеза. Эта система регуляции отвечает за предотвращение бесполезного цикла за счет предотвращения одновременной активации пируваткиназы и ферментов, которые катализируют глюконеогенез[24].
Белок, связывающий элемент углеводного ответа (ChREBP)
Было обнаружено, что ChREBP является важным белком в транскрипции генов L-изофермента пируваткиназы. Домены ChREBP являются сайтами-мишенями для регуляции пируваткиназы глюкозой и цАМФ. В частности, ChREBP активируется высокой концентрацией глюкозы и ингибируется цАМФ. Глюкоза и цАМФ противостоят друг другу за счет регулирования ковалентных модификаторов. ЦАМФ связывается с сайтами связывания Ser196 и Thr666 ChREBP, вызывая фосфорилирование и инактивацию пируваткиназы; глюкоза связывается с сайтами связывания Ser196 и Thr666 ChREBP, вызывая дефосфорилирование и активацию пируваткиназы. В результате показано, что цАМФ и избыток углеводов играют косвенную роль в регуляции пируваткиназы[25].
Гормональный контроль
Чтобы предотвратить бесполезный цикл, гликолиз и глюконеогенез строго регулируются, чтобы гарантировать, что они никогда не будут работать в клетке одновременно. В результате ингибирование пируваткиназы глюкагоном, циклическим АМФ и адреналином не только останавливает гликолиз, но и стимулирует глюконеогенез. С другой стороны, инсулин препятствует действию глюкагона, циклического АМФ и адреналина, заставляя пируваткиназу функционировать нормально и прекращать глюконеогенез. Кроме того, было обнаружено, что глюкоза ингибирует и нарушает глюконеогенез, не влияя на активность пируваткиназы и гликолиз. В целом взаимодействие между гормонами играет ключевую роль в функционировании и регуляции гликолиза и глюконеогенеза в клетке[26].
Тормозящее действие метформина
Метформин, или диметилбигуанид, является основным средством лечения диабета 2 типа. Было показано, что метформин косвенно влияет на пируваткиназу через ингибирование глюконеогенеза. В частности, добавление метформина связано с заметным уменьшением потока глюкозы и увеличением потока лактата / пирувата из различных метаболических путей. Хотя метформин не влияет напрямую на активность пируваткиназы, он вызывает снижение концентрации АТФ. Из-за аллостерических ингибирующих эффектов АТФ на пируваткиназу снижение АТФ приводит к уменьшению ингибирования и последующей стимуляции пируваткиназы. Следовательно, увеличение активности пируваткиназы направляет метаболический поток через гликолиз, а не через глюконеогенез[27].
Генная регуляция
Гетерогенные рибонуклеотидные белки (hnRNP) могут действовать на ген PKM, регулируя экспрессию изоформ M1 и M2. Изоформы PKM1 и PKM2 представляют собой варианты сплайсинга гена PKM, которые отличаются одним экзоном. Различные типы hnRNP, такие как hnRNPA1 и hnRNPA2, проникают в ядро в условиях гипоксии и модулируют экспрессию, так что PKM2 активируется.[28] Гормоны, такие как инсулин повышаю экспрессию PKM2 в то время как гормоны, как три-йодтиронин (Т3) и глюкагон способствуют понижению уровня ПКМ2[29].
Клиническое применение
Дефицит
Генетические дефекты этого фермента вызывают заболевание, известное как дефицит пируваткиназы . В этом состоянии недостаток пируваткиназы замедляет процесс гликолиза. Этот эффект особенно разрушителен для клеток, в которых отсутствуют митохондрии, поскольку эти клетки должны использовать анаэробный гликолиз в качестве единственного источника энергии, поскольку цикл Кребса недоступен. Например, красные кровяные тельца, которые в состоянии дефицита пируваткиназы, быстро становятся дефицитными по АТФ и могут подвергаться гемолизу . Следовательно, дефицит пируваткиназы может вызвать хроническую несфероцитарную гемолитическую анемию (CNSHA)[30].
Мутация гена PK-LR
Дефицит пируваткиназы обусловлен аутосомно-рецессивным признаком. У млекопитающих есть два гена пируваткиназы, PK-LR (который кодирует изозимы пируваткиназы L и R) и PK-M (который кодирует изозим пируваткиназы M1), но только PKLR кодирует изозим красной крови, который вызывает дефицит пируваткиназы. Более 250 мутаций гена PK-LR были идентифицированы и связаны с дефицитом пируваткиназы. Тестирование ДНК привело к открытию местоположения PKLR на хромосоме 1 и разработке тестов прямого секвенирования генов для молекулярной диагностики дефицита пируваткиназы[31].
Ингибирование активных форм кислорода (АФК)
Активные формы кислорода (АФК) представляют собой химически активные формы кислорода. Было показано, что в клетках легких человека АФК ингибируют изофермент M2 пируваткиназы (PKM2). АФК достигают этого ингибирования путем окисления Cys358 и инактивации PKM2. В результате инактивации PKM2 поток глюкозы больше не превращается в пируват, а вместо этого используется в пентозофосфатном пути, что приводит к снижению и детоксикации ROS. Таким образом, вредные эффекты АФК усиливаются и вызывают более сильный окислительный стресс на клетки легких, что приводит к потенциальному образованию опухоли. Этот ингибирующий механизм важен, потому что он может предполагать, что регуляторные механизмы в PKM2 ответственны за содействие устойчивости раковых клеток к окислительному стрессу и усилению туморогенеза[32][33].
Ингибирование фенилаланина
Обнаружено, что фенилаланин действует как конкурентный ингибитор пируваткиназы в головном мозге. Хотя степень ингибирующей активности фенилаланина одинакова как для эмбриональных, так и для взрослых клеток, ферменты в эмбриональных клетках мозга значительно более уязвимы для ингибирования, чем ферменты в клетках мозга взрослых. Исследование PKM2 у детей с генетическим заболеванием мозга фенилкетонурией (PKU) показало повышенный уровень фенилаланина и снижение эффективности PKM2. Этот механизм ингибирования позволяет понять роль пируваткиназы в повреждении клеток головного мозга[34][35].
Пируваткиназа при раке
Раковые клетки обладают характерным ускоренным метаболическим механизмом, и считается, что пируваткиназа играет роль в развитии рака. По сравнению со здоровыми клетками, раковые клетки имеют повышенные уровни изоформы PKM2, особенно димера с низкой активностью. Следовательно, сывороточные уровни PKM2 используются в качестве маркеров рака. Димер с низкой активностью позволяет накапливать фосфоенолпируват (PEP), оставляя большие концентрации гликолитических промежуточных продуктов для синтеза биомолекул, которые в конечном итоге будут использоваться раковыми клетками[7]. Фосфорилирование PKM2 с помощью митоген-активируемой протеинкиназы 1 (ERK2) вызывает конформационные изменения, которые позволяют PKM2 проникать в ядро и регулировать экспрессию гликолитического гена, необходимую для развития опухоли[36]. В некоторых исследованиях утверждается, что во время канцерогенеза происходит сдвиг экспрессии с PKM1 на PKM2. Микроокружение опухоли, такое как гипоксия, активирует факторы транскрипции, такие как фактор, индуцируемый гипоксией, чтобы способствовать транскрипции PKM2, которая образует петлю положительной обратной связи для усиления собственной транскрипции.
![](../I/Red_Blood_Cell_abnormalities.png.webp)
Альтернативы
Обратимый фермент с аналогичной функцией, пируватфосфатдикиназа (PPDK), обнаружен у некоторых бактерий и был перенесен в ряд анаэробных групп эукариот (например, Streblomastix, Giardia, Entamoeba и Trichomonas), по-видимому, через горизонтальный ген перевод в двух или более случаях. В некоторых случаях один и тот же организм будет иметь и пируваткиназу, и PPDK[37].
Примечания
- “Human pyruvate kinase M2: a multifunctional protein”. Protein Science. 19 (11): 2031—44. November 2010. DOI:10.1002/pro.505. PMID 20857498.
- “Isoenzymes of pyruvate kinase”. Biochemical Society Transactions. 18 (2): 193—6. April 1990. DOI:10.1042/bst0180193. PMID 2379684.
- “Double role for pyruvate kinase type M2 in the expansion of phosphometabolite pools found in tumor cells”. Critical Reviews in Oncogenesis. 3 (1—2): 91—115. 1992-01-01. PMID 1532331.
- “The M1- and M2-type isozymes of rat pyruvate kinase are produced from the same gene by alternative RNA splicing”. The Journal of Biological Chemistry. 261 (29): 13807—12. October 1986. PMID 3020052.
- “Structural basis for tumor pyruvate kinase M2 allosteric regulation and catalysis”. Biochemistry. 44 (27): 9417—29. July 2005. DOI:10.1021/bi0474923. PMID 15996096.
- “Turning on a fuel switch of cancer: hnRNP proteins regulate alternative splicing of pyruvate kinase mRNA”. Cancer Research. 70 (22): 8977—80. November 2010. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-10-2513. PMID 20978194.
- “Posttranslational Modifications of Pyruvate Kinase M2: Tweaks that Benefit Cancer”. Frontiers in Oncology. 8: 22. 2018. DOI:10.3389/fonc.2018.00022. PMID 29468140.
- “The allosteric regulation of pyruvate kinase”. The Journal of Biological Chemistry. 275 (24): 18145—52. June 2000. DOI:10.1074/jbc.M001870200. PMID 10751408.
- “In vitro binding of the pleiotropic transcriptional regulatory protein, FruR, to the fru, pps, ace, pts and icd operons of Escherichia coli and Salmonella typhimurium”. Journal of Molecular Biology. 234 (1): 28—44. November 1993. DOI:10.1006/jmbi.1993.1561. PMID 8230205.
- “The global regulatory protein FruR modulates the direction of carbon flow in Escherichia coli”. Molecular Microbiology. 16 (6): 1157—69. June 1995. DOI:10.1111/j.1365-2958.1995.tb02339.x. PMID 8577250.
- “The catabolite repressor/activator (Cra) protein of enteric bacteria”. Journal of Bacteriology. 178 (12): 3411—7. June 1996. DOI:10.1128/jb.178.12.3411-3417.1996. PMID 8655535.
- “Pleiotropic regulation of central carbohydrate metabolism in Escherichia coli via the gene csrA”. The Journal of Biological Chemistry. 270 (49): 29096—104. December 1995. DOI:10.1074/jbc.270.49.29096. PMID 7493933.
- “Phosphoenolpyruvate and Mg2+ binding to pyruvate kinase monitored by infrared spectroscopy”. Biophysical Journal [англ.]. 98 (9): 1931—40. May 2010. Bibcode:2010BpJ....98.1931K. DOI:10.1016/j.bpj.2009.12.4335. PMID 20441757.
- “Prebiotic synthesis of phosphoenol pyruvate by α-phosphorylation-controlled triose glycolysis”. Nature Chemistry. 9 (4): 310—317. April 2017. DOI:10.1038/nchem.2624. PMID 28338685.
- “Kinetic linked-function analysis of the multiligand interactions on Mg(2+)-activated yeast pyruvate kinase”. Biochemistry. 40 (43): 13097—106. October 2001. DOI:10.1021/bi010126o. PMID 11669648.
- Biochemistry. — 2002. — ISBN 978-0-7167-3051-4.
- “Pyruvate kinase. Classes of regulatory isoenzymes in mammalian tissues”. European Journal of Biochemistry. 37 (1): 148—56. August 1973. DOI:10.1111/j.1432-1033.1973.tb02969.x. PMID 4729424.
- “Synergistic Allosteric Mechanism of Fructose-1,6-bisphosphate and Serine for Pyruvate Kinase M2 via Dynamics Fluctuation Network Analysis”. Journal of Chemical Information and Modeling. 56 (6): 1184—1192. June 2016. DOI:10.1021/acs.jcim.6b00115. PMID 27227511.
- “Serine is a natural ligand and allosteric activator of pyruvate kinase M2”. Nature. 491 (7424): 458—462. November 2012. Bibcode:2012Natur.491..458C. DOI:10.1038/nature11540. PMID 23064226.
- “L-cysteine reversibly inhibits glucose-induced biphasic insulin secretion and ATP production by inactivating PKM2”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 112 (10): E1067–76. March 2015. Bibcode:2015PNAS..112E1067N. DOI:10.1073/pnas.1417197112. PMID 25713368.
- “Distinguishing the interactions in the fructose 1,6-bisphosphate binding site of human liver pyruvate kinase that contribute to allostery”. Biochemistry. 54 (7): 1516—24. 24 February 2015. DOI:10.1021/bi501426w. PMID 25629396.
- “The allosteric regulation of pyruvate kinase by fructose-1,6-bisphosphate”. Structure. 6 (2): 195—210. February 1998. DOI:10.1016/S0969-2126(98)00021-5. PMID 9519410.
- “PKM2, a potential target for regulating cancer”. Gene. 668: 48—53. August 2018. DOI:10.1016/j.gene.2018.05.038. PMID 29775756.
- “Activation of protein kinase and glycogen phosphorylase in isolated rat liver cells by glucagon and catecholamines”. The Journal of Biological Chemistry. 252 (2): 528—35. January 1977. PMID 188818.
- “Glucose and cAMP regulate the L-type pyruvate kinase gene by phosphorylation/dephosphorylation of the carbohydrate response element binding protein”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 98 (24): 13710—5. November 2001. Bibcode:2001PNAS...9813710K. DOI:10.1073/pnas.231370798. PMID 11698644.
- “Hormonal control of pyruvate kinase activity and of gluconeogenesis in isolated hepatocytes”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 73 (8): 2762—6. 1976. Bibcode:1976PNAS...73.2762F. DOI:10.1073/pnas.73.8.2762. PMID 183209.
- “Metformin decreases gluconeogenesis by enhancing the pyruvate kinase flux in isolated rat hepatocytes”. European Journal of Biochemistry. 213 (3): 1341—8. 1993. DOI:10.1111/j.1432-1033.1993.tb17886.x. PMID 8504825.
- “The alternative splicing repressors hnRNP A1/A2 and PTB influence pyruvate kinase isoform expression and cell metabolism”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 107 (5): 1894—9. February 2010. DOI:10.1073/pnas.0914845107. PMID 20133837.
- “Insulin enhances metabolic capacities of cancer cells by dual regulation of glycolytic enzyme pyruvate kinase M2”. Molecular Cancer. 12 (1): 72. July 2013. DOI:10.1186/1476-4598-12-72. PMID 23837608.
- “Erythrocyte pyruvate kinase deficiency: 2015 status report”. American Journal of Hematology. 90 (9): 825—30. September 2015. DOI:10.1002/ajh.24088. PMID 26087744.
- “Red cell glycolytic enzyme disorders caused by mutations: an update”. Cardiovascular & Hematological Disorders Drug Targets. 9 (2): 95—106. June 2009. DOI:10.2174/187152909788488636. PMID 19519368.
- “Inhibition of pyruvate kinase M2 by reactive oxygen species contributes to cellular antioxidant responses”. Science. 334 (6060): 1278—83. December 2011. Bibcode:2011Sci...334.1278A. DOI:10.1126/science.1211485. PMID 22052977.
- “The M2 splice isoform of pyruvate kinase is important for cancer metabolism and tumour growth”. Nature. 452 (7184): 230—3. March 2008. Bibcode:2008Natur.452..230C. DOI:10.1038/nature06734. PMID 18337823.
- “Phenylketonuria: phenylalanine inhibits brain pyruvate kinase in vivo”. Science. 179 (4076): 904—6. March 1973. Bibcode:1973Sci...179..904M. DOI:10.1126/science.179.4076.904. PMID 4734564.
- “Inhibition of human brain pyruvate kinase and hexokinase by phenylalanine and phenylpyruvate: possible relevance to phenylketonuric brain damage”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 63 (4): 1365—9. August 1969. Bibcode:1969PNAS...63.1365W. DOI:10.1073/pnas.63.4.1365. PMID 5260939.
- “ERK1/2-dependent phosphorylation and nuclear translocation of PKM2 promotes the Warburg effect”. Nature Cell Biology. 14 (12): 1295—304. December 2012. DOI:10.1038/ncb2629. PMID 23178880.
- “Reconstructing the mosaic glycolytic pathway of the anaerobic eukaryote Monocercomonoides”. Eukaryotic Cell (Free full text)
|format=
требует|url=
(справка на английском). 5 (12): 2138—46. December 2006. DOI:10.1128/EC.00258-06. PMID 17071828.