Бергаптен

Бергаптен является производным псоралена, родительского соединения целого семейства природных органических соединений, известных как линейные фуранокумарины[* 1]. Некоторые из них, включая бергаптен, действуют как сильные фотосенсибилизаторы при местном нанесении на кожу.

Бергаптен часто встречается в растениях, вызывающих фитофотодермит[5] — потенциально серьезное воспаление кожи. Контакт с частями растений, содержащими бергаптен (и другие линейные фуранокумарины), при последующем воздействии ультрафиолетового света может привести к фитофотодерматиту. В частности, бергаптен, по-видимому, является основным фототоксичным соединением, ответственным за вызванный цитрусовыми фитофотодермит[3].

Бергаптен и другие линейные фуранокумарины вызывают потерю активности для синтеза РНК На матрице ДНК. 5-метоксипсорален также известен своими мутагенными эффектами, и своей способностью быть очень сильным агентом для индукции хромосомных аберраций. При достаточно высокой концентрации наблюдалось полное митотическое ингибирование[4].

Существует достаточно доказательств того, что бергаптен способствует развитию рака у животных, но таких доказательств канцерогенности у людей нет. По данным Международного агентства по изучению рака, бергаптен, вероятно, канцерогенен для человека[6].

Бергаптен помогает коже поглощать больше света, поэтому он используется (вместе с другими фуранокумаринами) при пигментных заболеваниях, таких как витилиго (лейкодермия) и псориаз, часто в сочетании с воздействием солнца или солнечной радиации. У людей, которые легко обгорают, фуранокумарины могут также повышать устойчивость кожи к солнечному излучению[4]. Было показано, что бергаптен вызывает определенные кожные реакции для выравнивания осветления пигментации у пациентов с витилиго в зависимости от различных факторов, таких как восприимчивость субъекта, дозировка и влажность, но иногда эффекты могут быть несовместимыми[7].

При псориазе бергаптен ценится как пероральное фотохимиотерапевтическое средство из-за его эффективности, отсутствия фототоксических реакций и проявлений лекарственной нечувствительности. Он действует как фотосенсибилизирующий препарат, который столь же эффективен, а при достаточно высокой дозировке более эффективен, чем 8-метоксипсорален, в лечении псориазных поражений[8]. Было показано, что он является ценной альтернативой 8-метоксипсоралену из-за относительного отсутствия побочных эффектов во время лечения, таких как эритема, зуд и тошнота[9].

Бергаптен также считается потенциальным средством профилактики рака кожи, вызванного солнечным светом. Специальное исследование выявило, что загар, полученный с помощью бергаптена, вызывал меньше повреждений ДНК у людей[10]. Было показано, что бергаптен обладает противоопухолевым действием, например, благодаря его способности вызывать аутофагический процесс в клетках рака груди. Одно исследование показало, что это стало возможным благодаря усилению экспрессии гена PTEN в этих клетках рака груди[11].

Бергаптен, наряду с другими фуранокумаринами, также участвует в ингибировании цитохрома P450[12].

Схема синтеза бергаптена

Бергаптен — это натуральное соединение, получаемое из таких растений, как инжир обыкновенный, но его также можно синтезировать. Большинство синтезов линейных фуранокумаринов начинается с центрального ароматического кольца с дальнейшим добавлением двух гетероциклических колец. Желательны альтернативные пути синтеза, чтобы избежать региохимических проблем и умеренных выходов. Описанный здесь синтез включает йод в качестве удаляемой группы для обеспечения региохимической целостности и конвергенции[13]. Как показано на схеме, исходным соединением был флороглюцин (соединение 1). Монометилирование проводили с последующей реакцией с этилпропиолатом в присутствии ZnCl₂ с получением 7-гидрокси-5-метоксикумарина (продукт 3, не показан) с выходом 68 %. Затем положение 8 7-гидрокси-5-метоксикумарина защищали йодом, чтобы избежать образования углового фуранокумарина. Продукт 4 на диаграмме — результат этой защиты йодом. Продукт 5 был результатом аллилирования продукта 4. Тетраоксид осмия и метрапериодат натрия использовали для окислительного расщепления O-аллильного производного на альдегидном продукте 7 через промежуточный диол (продукт 6, не показан). Циклизация альдегидного продукта 7 с помощью BF ₃ -Et ₂ O в тетра- н — бутиламмонийбромид затем было проведено с целью построить фурановое кольцо. Последним шагом было удаление защитной группы йода с помощью Pd(OAc)₂ с получением в конечном итоге бергаптена (продукт 9) с выходом 90 %. Синтетический бергаптен был выделен в виде бесцветного соединения со свойствами, спектроскопически идентичными натуральному продукту.

Известное применение бергаптена — синтез фраксинола[14]. Ключевой реакцией в этом синтезе является окисление фуранового кольца виснагина и бергаптена хромовой кислотой.