Синтетический морфогенез

Синтетический морфогенез (англ. synthetic morphogenesis) — контролируемое развитие органов, систем и частей тела организмов посредством активации специфических молекулярных механизмов, включая создание программируемых тканей и органов, синтетических биоматериалов и программируемого живого вещества, а также de novo инженерии сложных морфогенных систем[1].

Современное состояние дел

Первым рассмотрением возможных механизмов морфогенеза стала опубликованная в 1952 году работа английского математика Алана Тьюринга «Химические основы морфогенеза», которая описывала механизмы биологии развития в системах дифференциальных уравнений[2]. Естественные морфологические системы, как правило, имеют модульную иерархическую структуру. Эта особенность является результатом эволюции биологических систем, в рамках которой происходила фиксация основных молекулярных процессов, с последующей комбинацией динамического регулирования внутри- и межклеточных взаимодействий. Синтетический морфогенез представляет собой подход к замещению утраченных взрослым организмом тканей, органов и функций клеток, путем индуцирования локального повторения нормального онтогенеза, либо – формирования органов с принципиально новыми функциями [1]. Однако, в настоящее время области применения клиническими специалистами как правило ограничиваются возможностями клеточной трансдифференцировки и формования [3], что связано с тремя важнейшими проблемами: а) отсутствие полноты элементов используемого биоконструктора; б) обеспечение устойчивости созданных биоконструкций к шуму; в) ограниченность методов реализации биоинженерных решений.

Полнота элементов биоконструктора

Использование подходов синтетической биологии позволяет решать задачу полноты элементов как конструкторскую, собирая биосистему из элементов «биоконструктора». В последнее время появились работы по систематизации библиотек биоблоков для конструирования свойств и функций компонентов органов и тканей [4] для дальнейшего использования в клинической практике [5]. Одним из таких направлений использования является создание «заготовок органов» из плюрипотентных клеток различной природы для завершения морфогенеза в теле человека [6]. В настоящее время синтетические генные конструкции реализованы для узнавания клеточного типа, метаболического статуса, биохимических сигналов и света для изменения клеточной формы, подвижности и программы дифференцировки, либо спровоцировать гибель клетки. Синтетический межклеточный сигналинг позволяет популяции клеток принимать решения и координировать поведение как локально, так и на глобальном уровне [1]. Проектирование клеток обеспечит мощное средство тканевой инженерии для клинического применения в хирургии и восстановительной медицине. Построение простых новых систем в соответствии с теориями формообразования, полученных от изучения реальных эмбрионов, будет служить средством проверки этих теорий строго, то, что очень трудно сделать с помощью манипуляций сложных эмбрионов (системная биология как инструментарий). Инженерные требования синтетической морфологии включают разработку библиотеки сенсорных модулей, регулирующих модулей и эффекторных модулей, которые могут быть связаны функционально внутри клеток. Значительное число сенсорных и регуляторных модулей уже существуют, и в связи с этим библиотека, необходимая для проектирования инженерных клеток человека, находится уже в пределах досягаемости [7].

Устойчивость биоконструкций к шуму

Биология развития рассматривает феномен организационной сложности и устойчивости к шуму при экспрессии генов в клетке. В настоящее время существуют различные модели таких процессов, но мы далеки от понимания всей картины, в частности, морфогенеза, в котором экспрессия генов должна жёстко регулироваться. Необходимо фундаментальное исследование вопросов регуляции экспрессии генов управлением развитием организма, выдерживающих различные внешние воздействия и внутреннюю стохастичность [8]. С этой целью в настоящее время используются различные методы моделирования метаболических процессов в клетках [9]. Сообщества инженерных клеток будут отличаться по своим транскрипционным профилям, паттерны экспрессии генов будут менять в результате коллективной динамики клеточных сообществ. Это позволяет предположить, что в широком диапазоне биологических контекстов, экспрессия генов отражает процесс самоорганизации, связанный с динамикой населения и окружающей среды [10]. Данный феномен может использоваться при проектировании сложных многокомпонентных тканей, отдельные недостатки конструкций которых могут компенсироваться самоорганизующимися и адаптирующимися клеточными сообществами.

Методы реализации биоинженерных решений

В настоящее время методы синтетического морфогенеза представлены молекулярно-биологическими технологиями синтеза и секвенирования нуклеиновых кислот, культивации клеток в биореакторе, дифференцировке или трансдифференцировке, в рамках которых клетки способны пройти прямой (от плюрипотентных до соматических) или обратный путь (от соматических до мульти- или плюрипотентных). Интеграция разнородных омиксных данных в совокупности с методами клеточного имиджинга позволила выполнить моделирование функционала эндотелиальных клеток кровеносного сосуда [11]. Новые направления в построении межклеточных организаций также находят свое место в создании новых симбиозов [12].

Заготовки органов

Подход на основе заготовок органов (англ. organ bud) представляет собой совокупность методов изготовления тканеинженерных конструкций, в которых в качестве биореактора на последней стадии морфогенеза используются полости тела человека или животного [13]. Префабрикация таких заготовок может осуществляться различными способами формования (3D-биопринтинг; заселение внеклеточного матрикса клетками в ротационном биореакторе; и т.д.) с последующей инкубацией in vivo или in vitro, например создание заготовки искусственной фасции из клеток и носителя в 3D-биопринтере и дальнейшее «обучение» заготовки в условиях in vivo [14].

Перспективы

Регенерация функций органов и тканей посредством использования методов инженерной (синтетической) биологии представляет собой перспективный системный подход, результаты которого могут быть использованы в клинической практике. Необходимо проведение исследований для точного определения условий, имитирующих органогенез, что может в конечном итоге привести к созданию функциональных органов и микробиологических сообществ. Синтетический морфогенез является альтернативной подходам биоинженерии органов и тканей человека in vitro. Ограничением использования метода являются возможности организма в области репарации повреждений, выводу продуктов метаболизма, и т.д. Генно-инженерные животные, такие как минипиги с удаленными участками эндогенных ретровирусов свиней и замененным MHC-комплексом в клетках [15], могут использоваться при невозможности выращивания органа в теле пациента по медицинским показаниям.

См. также

Примечания
  1. Teague B. P., Guye P., Weiss R. Synthetic morphogenesis // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. — 2016. — Vol. 8, № 9. — P. a023929. — doi:10.1101/cshperspect.a023929.
  2. A. M. Turing, F. R. S. The chemical basis of morphogenesis (англ.) // Phil. Trans. R. Soc. Lond. B. — 1952-08-14. — Vol. 237, iss. 641. — P. 37–72. — ISSN 2054-0280 0080-4622, 2054-0280. — doi:10.1098/rstb.1952.0012.
  3. J. A. Davies. Synthetic Biology: Rational Pathway Design for Regenerative Medicine // Gerontology. — 2015. — Октябрь.
  4. E. Cachat, W. Liu, P. Hohenstein, and J. A. Davies, “A library of mammalian effector modules for synthetic morphology.,” J. Biol. Eng., vol. 8, no. 1, p. 26, 2014.
  5. W. C. Ruder, et al., “Synthetic biology moving into the clinic.,” Science, vol. 333, no. 6047, pp. 1248–52, Sep. 2011.
  6. T. Takebe, K. Sekine, M. Enomura, H. Koike, M. Kimura, T. Ogaeri, R.-R. Zhang, Y. Ueno, Y.-W. Zheng, N. Koike, S. Aoyama, Y. Adachi, and H. Taniguchi, “Vascularized and functional human liver from an iPSC-derived organ bud transplant.,” Nature, vol. 499, no. 7459, pp. 481–484, Jul. 2013.
  7. J. A. Davies, “Synthetic morphology: prospects for engineered, self-constructing anatomies.,” J. Anat., vol. 212, no. 6, pp. 707–19, Jun. 2008.
  8. M. B. Elowitz, A. J. Levine, E. D. Siggia, P. S. Swain, P. Guptasarma, J. L. Spudich, H. H. McAdams, P. Heitzler, M. S. Ko, S. Fiering, R. Lutz, U. Deuschle, P. C. Maloney, B. Rotman, J. Paulsson, M. Ehrenberg, D. Boyd, A. Becskei, L. Serrano, M. B. Elowitz, S. Leibler, M. Thattai, A. van Oudenaarden, U. Alon, F. N. Capaldo, S. D. Barbour, M. J. Casadaban, J. S. Parkinson, S. E. Houts, B. J. Meyer, R. Maurer, and M. Ptashne, “Stochastic gene expression in a single cell.,” Science, vol. 297, no. 5584, pp. 1183–6, Aug. 2002.
  9. R. Rekhi and A. A. Qutub, “Systems approaches for synthetic biology: a pathway toward mammalian design,” Front. Physiol., vol. 4, p. 285, 2013.
  10. E. Stolovicki and E. Braun, “Collective Dynamics of Gene Expression in Cell Populations,” PLoS One, vol. 6, no. 6, p. e20530, Jun. 2011.
  11. J. Frueh, N. Maimari, Y. Lui, Z. Kis, V. Mehta, N. Pormehr, C. Grant, E. Chalkias, M. Falck-Hansen, S. Bovens, R. Pedrigi, T. Homma, G. Coppola, and R. Krams, “Systems and synthetic biology of the vessel wall,” FEBS Lett., vol. 586, no. 15, pp. 2164–2170, 2012.
  12. J. K. Polka, S. G. Hays, and P. A. Silver, “Building Spatial Synthetic Biology with Compartments, Scaffolds, and Communities.,” Cold Spring Harb. Perspect. Biol., p. a024018, Jun. 2016.
  13. T. Takebe, M. Enomura, E. Yoshizawa, M. Kimura, H. Koike, Y. Ueno, T. Matsuzaki, T. Yamazaki, T. Toyohara, K. Osafune, H. Nakauchi, H. Y. Yoshikawa, and H. Taniguchi, “Vascularized and Complex Organ Buds from Diverse Tissues via Mesenchymal Cell-Driven Condensation,” Cell Stem Cell, vol. 16, no. 5, pp. 556–565, 2015.
  14. Клабуков И.Д. Сборник задач по инженерной биологии. — SSRN, 2016. — 56 с.
  15. Niemann, H., & Petersen, B. (2016). The production of multi-transgenic pigs: update and perspectives for xenotransplantation. Transgenic research, 25(3), 361-374. doi:10.1007/s11248-016-9934-8

Литература
  • Davies, J. A. (2016). Synthetic Biology: Rational Pathway Design for Regenerative Medicine. Gerontology, 62(5), 564-570. doi:10.1159/000440721
  • Davies, J. A., & Cachat, E. (2016). Synthetic biology meets tissue engineering. Biochemical Society Transactions, 44(3), 696-701. doi:10.1042/BST20150289
  • Teague, B. P., & Weiss, R. (2015). Synthetic communities, the sum of parts. Science, 349(6251), 924-925. doi:10.1126/science.aad0876
  • Cachat, E., Liu, W., Hohenstein, P., & Davies, J. A. (2014). A library of mammalian effector modules for synthetic morphology. Journal of biological engineering, 8(1), 26. doi:10.1186/1754-1611-8-26
  • Davies, J. A. (2010). Synthetic morphology: modules for engineering biological form. In book: Synthetic & Integrative Biology: Parts & Systems, Design Theory & Application (Biotechnology in Agriculture, Industry and Medicine), pp.77-91. ISBN 978-1-60876-678-9.
  • Tanaka, H., & Yi, T. M. (2009). Synthetic morphology using alternative inputs. PLoS One, 4(9), e6946. doi:10.1371/journal.pone.0006946
  • Turing, A. M. (1952). The chemical basis of morphogenesis. Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences, 237(641), 37-72. doi:10.1098/rstb.1952.0012
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.