Ниша стволовой клетки

Ниша стволовой клетки — термин, предложенный в 1978 году Р. Скофилдом (Schofield) для микроокружения стволовой клетки, необходимого для её жизнедеятельности и координации её поведения с нуждами организма[1]. Многие исследователи рассматривают нишу как анатомическую субъединицу тканевого компартмента.

По современным представлениям ниша — это связующее звено контроля и регуляции между клеткой и целостным организмом[2][3][4][5][6]. Она:

• обеспечивает стволовую клетку факторами, необходимыми для её жизнедеятельности;
• благодаря её анатомическим особенностям способствует взаимному контролю и обмену информацией между клетками, координирует их действия[7];
• обеспечивает координацию между различными популяциями клеток[8], регулируя их ориентацию и местоположение в тканевом компартменте, а следовательно регулирует морфогенез и функции тканей.

В основе функционирования ниши лежит множество взаимосвязанных механизмов[9]: это и межклеточные взаимодействия между стволовыми клетками, а также взаимодействия между стволовыми клетками и соседними дифференцированными клетками; взаимодействия между стволовыми клетками и компонентами внеклеточного матрикса[10]; уровень кислорода (наличие или отсутствие гипоксии)[11]; факторы роста и цитокины; физико-химическое состояние окружающей среды (рН, её ионная сила, и в частности концентрация ионов Ca²⁺; наличие метаболитов и энергоносителей, таких как например АТФ)[12]. Всё больше данных свидетельствует о том, что одним из ключевых путей взаимодействия между стволовыми клетками и нишей являются микроРНК — малые некодирующие РНК[13][14]. Передача РНК между клетками может осуществляться с помощью экзосом — выделяемых клетками мембранных везикул размером не более 100 нанометров, которые считаются одной из форм межклеточного общения[15][16][17] Заблокировать перенос микроРНК экзосомами можно с помощью ингибитора нейтральной сфингомиелиназы (SMPD3) — GW4869 или ингибитора кислой сфингомиелиназы (SMPD1) — дезипрамина[18], что может предотвратить образование раковой ниши.[19][20]

В процессе развития и для поддержания друг друга во взрослом организме стволовые клетки и ниша могут оказывать индуктивное воздействие по отношению к друг другу[8]. Нарушения таких взаимодействий могут приводить к развитию опухолей.

Ниша может быть представлена одним или несколькими типами взаимодействующих между собой клеток, а также клетками вместе с внеклеточными структурами, такими как внеклеточный матрикс. Отделение клетки от взаимодействующего с ней матрикса может привести к гибели клетки в результате аноикиса — запрограммированной смерти клетки в результате утраты нормального взаимодействия с матриксом[21][22][23].

Клетки ниши могут являться источником секретируемых факторов и носителями рецепторов, размещенных на клеточной поверхности. К числу гормональных и паракринных факторов, контролирующих обновление популяции клеток, дифференцировку и апоптоз, относят семейства: Wnt — Notch[24][25], Hedgehog[26], ростового фактора фибробластов (FGF)[27][28][29][30], ростового фактора эпидермиса (EGF)[10][31], трансформирующего ростового фактора (TGF-β)[32], фактора стволовых клеток (SCF)[33][34] и семейства хемокинов[35], а также белки внеклеточного матрикса вроде ламинина α-5[36]. Так, например, манипулируя сигнальным путём Wnt и определёнными транскрипционными факторами, можно вызвать у червячка C. Elegans образование перемещённых ниш[37], а также «латентных» ниш, проявляющих себя только после того как незрелые зародышевые клетки в результате смещения вступают в неестественный для нормы контакт с популяцией клеток, секретирующих сигнальные молекулы Notch[38]. Такие латентные ниши могут вызывать образование зародышевой опухоли — тератомы из-за нарушения программы развития. Способность некоторых раковых клеток самостоятельно вырабатывать необходимые для их выживания компоненты ниши превращают их в рассадников метастазов. К таким компонентам, в частности, относятся белки внеклеточного матрикса, такие как тенесцин Ц (TNC)[39] и периостин (POSTN)[40]. Оба эти белка являются регуляторами ключевых сигнальных путей, таких как Wnt и Notch[41].

Концепция ниши позволяет выявить механизмы снижения количества стволовых клеток и регенерационной способности в процессе старения организма[29][42]. Так, например, повысив активность сигнала FGF, вырабатываемого сателлитными клетками мышечного волокна, можно вызвать снижение количества стволовых клеток и соответственно уменьшение регенерационной способности мышцы. И наоборот, снизив выработку нишей сигнала FGF можно предотвратить истощение сателлитных стволовых клеток и регенерационной способности мышцы[30].