Гемагглютинин вируса гриппа

Известно не менее 18 различных разновидностей гемагглютинина вируса гриппа типа A. Эти подтипы маркируются обозначениями от H1 до H18. Подтип H16 был идентифицирован в 2004 году в вирусах гриппа, обнаруженных у черноголовых чаек в Швеции и Норвегии; подтип H17 — в 2012 году у летучих мышей[5][6]. Подтип H18 был обнаружен у летучей мыши из Перу в 2013 году[7]. Первые три подтипа, H1, H2, and H3, встречаются в человеческих вирусах гриппа. По степени филогенетической схожести гемагглютинины гриппа делятся на две группы: в первую входят подтипы H1, H2, H5, H6, H8, H9, H11, H12, H13, H16, H17 и H18, а во вторую — все остальные[8]. Серотип вируса гриппа типа A определяется по подтипам находящихся на его поверхности гемагглютинина и нейраминидазы[9]. Нейраминидаза (NA) имеет 11 известных подтипов; соответственно, серотип вируса обозначается как H1N1, H5N2 и т. д.

Структура вируса гриппа. NA — нейраминидаза, HA — гемагглютинин.

Высокопатогенный птичий грипп серотипа H5N1 оказался способным заражать людей, с невысокой частотой. Согласно сообщениям, у пациентов было найдено единственное изменение в аминокислотной последовательности гемагглютинина H5, которое «может значительно изменить специфичность к рецепторам у птичьих вирусов H5N1, тем самым давая им возможность присоединяться к рецепторам, оптимальным для вирусов гриппа человека»[10][11]. Эта находка, возможно, объясняет, как птичий вирус H5N1, который обычно не инфицирует людей, может мутировать и эффективно заражать клетки человека. Гемагглютинин вируса H5N1 был ассоциирован с высокой патогенностью этого птичьего штамма — вероятно, благодаря лёгкости его преобразования в активную форму посредством протеолиза[12][13].

Гемагглютинин вируса гриппа.

Гемагглютинин — гомотримерный мембранный гликопротеин. Он имеет форму цилиндра длиной около 13,5 нанометра[14][15]. Тример гемагглютинина состоит из трёх идентичных мономеров, каждый из которых, в свою очередь, представляет собой одиночную полипептидную цепь HA0 с субъединицами HA1 и HA2, связанными двумя дисульфидными мостиками[15][16]. Каждая из областей HA2 представляет собой структуру из альфа-спиралей, которая располагается поверх области HA1, представляющей собой небольшой округлый домен из нескольких α/β структур[17].

Тример гемагглютинина синтезируется в виде неактивного белка-предшественника HA0 во избежание нежелательного преждевременного слияния, и, чтобы стать активным, должен быть расщеплен при помощи протеаз клетки-хозяина. При нейтральных значениях pH, 23 остатка поблизости от N-конца субъединицы HA2 (также известные как пептид слияния, ответственный за соединение мембран вируса и клетки-хозяина) спрятаны в гидрофобном «кармане» между областями взаимодействия тримера HA2[18]. C-конец субъединицы HA2, также известный как трансмембранный домен, проходит сквозь капсид вируса и фиксирует на нём белки[19].

HA1

Субъединица HA1 большей частью состоит из антипараллельных бета-листов[14].

HA2

Субъединица HA2 содержит три длинных альфа-спирали, по одной от каждого мономера. Каждая из этих спиралей присоединена при помощи длинного кольцевого региона, называемого «B-кольцом» (остатки 59-76)[20].

Гемагглютинин играет две ключевые роли в проникновении вируса в клетку. Во-первых, он распознаёт клетки-мишени позвоночных, присоединяясь к рецепторам этих клеток, содержащим сиаловую кислоту. Во-вторых, после захвата вируса в эндосому клетки, он обеспечивает проникновение в клетку вирусного генома, обеспечивая слияние мембраны эндосомы с капсидом вируса[21].

В частности, его субъединица HA1 соединяется с моносахаридом — сиаловой кислотой, — присутствующим на поверхности его клеток-мишеней, тем самым прикрепляя вирион к поверхности клетки-хозяина. Было показано, что варианты HA17 и HA18 в качестве рецептора-цели используют не сиаловую кислоту, а молекулы главного комплекса гистосовместимости второго типа[22]. Далее мембрана клетки-хозяина поглощает вирус путём эндоцитоза, и отслаивается, образуя новый мембраносвязанный отсек внутри клетки, называемый эндосомой. Затем клетка пытается уничтожить содержимое эндосомы, подкисляя её содержимое и превращая её в лизосому. Когда pH внутри эндосомы достигает уровня между 5.0 и 6.0, гемагглютинин претерпевает ряд конформационных изменений. Прежде всего, пептид слияния высвобождается из гидрофобного «кармана», а субъединица HА1 отсоединяется от субъединицы HА2. Затем субъединица HА2 претерпевает ряд значительных конформационных изменений, в результате которых мембраны вируса и эндосомы сближаются.

Пептид слияния, высвобожденный ранее пониженным уровнем рН, действует как молекулярный «абордажный крюк», внедряясь в мембрану эндосомы и закрепляясь в ней. Затем субъединица HA2 вновь изменяет конформацию (которая более стабильна при более низком рН), втягивая «абордажный крюк», тем самым приближая мембрану эндосомы вплотную к мембране самого вируса, в результате чего обе мембраны сливаются. Как результат, содержимое вирусной частицы в виде вирусной РНК высвобождается в цитоплазме клетки-хозяина, а затем транспортируется в ядро клетки-хозяина для репликации[23].

Поскольку гемагглютинин играет ключевую роль в процессе проникновения вируса гриппа A в клетку, он является основной целью для нейтрализующих антител. Было показано, что такие антитела действуют по одному из нижеследующих механизмов, соответствующим каждой из функций гемагглютинина:

• Фитогемагглютинин
• Гемагглютинин
• Нейраминидаза
• Сиаловая кислота
• Эпитоп
• Антигенная изменчивость

• Трёхмерные структуры гемагглютинина вируса гриппа в базе данных Европейского биоинформационного института (EMDB) (неопр.).