Атлас ракового генома

Атлас ракового генома (англ. The Cancer Genome Atlas, TCGA) или АРГ — проект, целью которого является систематизация данных о генетических мутациях, приводящих к возникновению рака[1]. Систематизация проводится с помощью секвенирования и методов биоинформатики. Данный проект — совместная работа Национального Института Рака и Института Исследований Генома Человека, США[2].

Чтобы полноценно исследовать каждый вариант ракового заболевания, соответствующий образец проходил широкомасштабное исследование с применением методов секвенирования и биоинформатики: количественный анализ экспрессии генов и числа вариаций копий генов, генотипирование однонуклеотидных полиморфизмов, полногеномный анализ паттернов метилирования ДНК, секвенирование экзонов. Полученные данные находятся в открытом доступе, любой исследователь может с ними ознакомиться и использовать в своих работах.

Проект АРГ показал, что активное и масштабное сотрудничество исследователей из разных институтов может быть плодотворным, а данные, полученные в результате работы, могут использоваться учёными по всему миру.

История

АРГ стартовал в 2005 году как пробный проект, рассчитанный на 3 года[3]. На финансирование стартовой версии АРГ было выделено почти 100 миллионов долларов. На начальном этапе учёные провели характеристику мультиформной глиобластомы, рака легкого и рака яичников, так как эти заболевания являются причинами многих смертей в США каждый год[4].

Первый этап работы был пройден успешно, поэтому была поставлена цель охарактеризовать 20-25 типов рака к 2014 году. Систематизация генетических мутаций обеспечивалась двумя типами центров: стадия секвенирования — центрами описания геномов, а биоинформатический анализ данных — центрами по анализу геномных данных[5].

В сентябре 2013 года проектом АРГ было собрано достаточно образцов опухолевых тканей для характеристики более 30-ти типов рака. К 2017 году было детально изучено 33 вида злокачественных опухолей, включая 10 редких типов[6].

АРГ подходит к своему завершению в 2017 году, однако, все данные, полученные АРГ, останутся в свободном доступе. Пример успеха данного проекта доказывает целесообразность совместной работы нескольких организаций при работе в сфере раковой геномики и поможет в будущих исследованиях в данной области[2].

Принципы и этапы работы

Получение и обработка тканей

У пациентов с диагностированным раком с их разрешения берут часть раковой и нормальной ткани (как правило, кровь). Ткани и жидкости, используемые для анализа, называются образцом или биоматериалом.

Образцы тканей пациентов, которые будут использоваться для геномных исследований, должны пройти строгий контроль качества, чтобы их генетический материал (ДНК и РНК) мог быть использован в сложном генетическом анализе с применением технологий секвенирования нового поколения. Проверкой, обработкой и подготовкой тканей к дальнейшим анализам, а также непосредственно выделением ДНК и РНК занимаются лаборатории по анализу образцов при АРГ (Biospecimen Core Resources)[7]. Вся информация о пациентах является конфиденциальной. К образцам предъявляются строгие критерии качества, например, содержание раковых клеток в биоматериале должно быть не менее 60 %. Ранее этот критерий был равен 80 %, но его удалось понизить с началом использования секвенирования нового поколения.

Исследования и открытия

Для каждого типа рака анализируются опухолевые и нормальные ткани сотен пациентов. Большое количество образцов нужно для статистической значимости определения полного геномного профиля соответствующего заболевания. Составление геномного профиля необходимо для выявления тех изменений, которые приводят к развитию опухоли. В данной работе задействованы центры описания геномов[8], центры высокопроизводительного секвенирования[9], а также центры по анализу геномных данных[10]. Первые анализируют множество генетических изменений (например, такие, как число вариаций копий генов), которые потенциально вовлечены в развитии опухоли, а также изменения в уровнях экспрессии генов в раковых тканях по сравнению с нормальными клетками организма, которые выступают в качестве контроля. Затем центры высокопроизводительного секвенирования определяют изменения в ДНК, ассоциированные с определенным типом рака. Достигается это с помощью секвенирования экзомов, 10 % тканей проходит полногеномное секвенирование с целью выявления изменений, не затрагивающих экзоны, но потенциально влияющих на раковую трансформацию. В результате получается огромное количество информации, которое обрабатывают центры по анализу геномных данных. Эти же центры предоставляют различные инструменты для визуализации и анализа данных в АРГ, чтобы содействовать их более широкому использованию среди учёных по всему миру.

Обмен данными

Вся информация, полученная в ходе работы исследователей, хранилась координирующим центром АРГ (англ. TCGA Data Coordinating Center)[11] и поступала в открытые базы данных. Исследователи искали, скачивали и анализировали данные АРГ с помощью соответствующего портала (TCGA Data Portal)[12], в котором содержались геномные профили соответствующих типов рака. В связи с окончанием контракта АРГ с Координирующим центром (DCC), 15 июля 2016 года портал данных АРГ был закрыт. Сейчас данные по проекту АРГ находятся в свободном доступе на портале Genomics Data Commons[13].

Члены сообщества исследователей АРГ
  • Лаборатория по анализу образцов (Biospecimen Core Resource, BCR)[14]  — занимается классификацией, обработкой, проверкой образцов на качество, хранением всей важной медицинской информации о пациенте.
  • Центры определения генов (Genome Characterization Centers, GCCs)[8]  — используют современные технологии для анализа геномных изменений, вовлеченных в развитие опухоли (например, хромосомные перестройки). Центры определения генов обеспечивают сообщество исследователей рака информацией об изменениях уровня экспрессии генов, количества микроРНК, присутствии однонуклеотидных полиморфизмов и изменении количества копий генов в клетках опухоли по сравнению со здоровыми клетками.
  • Центры высокопроизводительного секвенирования (Genome Sequencing Centers, GSCs)[9] — занимаются непосредственным определением изменений в последовательностях ДНК, которые ассоциированы с определенным типом рака. Для каждого случая заболевания раком производят секвенирование ДНК клеток опухоли и клеток здоровой ткани.
  • Центры анализа протеома (Proteome Characterization Centers, PCCs)[15] — занимаются установлением и анализом общего белкового состава образцов АРГ.
  • Координирующий центр АРГ (Data Coordinating Center, DCC)[11] — собирает, хранит и распространяет всю информацию, получаемую в ходе работы остальных центров, входящих в состав АРГ, а также делает эту информацию доступной на портале данных АРГ и перенаправляет информацию в центр раковой геномики.
  • Центр раковой геномики (Cancer Genomics Hub, CGHub)[11] — в этой базе данных хранятся последовательности раковых геномов и выравнивания последовательностей ДНК из опухолевых и нормальных тканей.
  • Центры анализа геномных данных (Genome Data Analysis Centers, GDACs)[9] — предоставляют возможность для использования данных АРГ, занимаются обработкой информации, поступающей с центров секвенирования и описания геномов.
  • Группы АРГ, занимающиеся анализом данных (TCGA Analysis Working Groups, AWGs)[16] — состоят из экспертов в разных областях науки и медицины (онкология, медицинская патология, биоинформатика, системная биология). Совместная работа данных групп учёных направлена на анализ различных типов рака на основе данных, полученных АРГ и на публикации результатов.

Примеры некоторых исследований АРГ

Глиобластома

В 2008 году команда исследователей АРГ сообщила о некоторых результатах в изучении опухоли мозга, глиобластомы; они открыли новые генетические мутации в ДНК, которые можно использовать для диагностики и лечения[17]. Учёные достигли такого результата благодаря масштабному исследованию геномов, выделенных из опухолевых тканей 206 пациентов с диагностированной глиобластомой. Данные включают в себя информацию о точечных мутациях, хромосомных перестройках (например, вариации числа копий генов), уровнях экспрессии генов, об эпигеномике. Сотрудники АРГ отсеквенировали 601 ген из образцов опухолевых тканей и сравнили эти результаты с контрольными образцами. Им удалось выявить значимые и статистически достоверные мутации, которые отличают клетки глиобластомы от нормальных, и которые ранее не были охарактеризованы. Исследователи смогли определить четыре подтипа глиобластомы, которые отличаются друг от друга по своим геномным характеристикам, уровню выживаемости, возрасту пациентов и их реакции на лечение[18]. Данные подтипы были названы проневральной, невральной, классической и мезенхимальной глиобластомой. Ранжирование пациентов важно для развития индивидуальной терапии, что может привести к повышению эффективности медицинского вмешательства.

Рак яичников

Рак яичников занимает пятое место среди причин женской смертности в США. Из-за нехватки эффективных методов лечения женщины с таким диагнозом имеют довольно негативные прогнозы: только 31 % всех пациенток живёт дольше пяти лет с момента диагностирования заболевания. Ввиду крайней актуальности исследований в области данного вида рака, учёные АРГ решили охарактеризовать его одним из первых и предложить потенциальные новые мишени для терапии. Исследователям удалось найти сотни генов в опухолевых тканях, которые были делетированы, либо дуплицированы. Среди этих генов есть 68 дуплицированных, для продуктов которых уже известны соответствующие ингибиторы. Это открытие дает стартовую точку в поиске новых лекарств для терапии рака яичников. Исследователи выяснили, что в зависимости от того, какие гены чрезмерно экспрессируются в опухолевых клетках яичника, можно предсказать продолжительность жизни пациента. Были определены 108 и 85 генов, которые ассоциированы с хорошей и плохой выживаемостью соответственно. Люди, у которых повышена экспрессия соответствующих 108 генов, живут на 23 % дольше, чем те, у кого чрезмерно экспрессируются другие 85 генов. По сравнению с раком яичника, глиобластома имеет принципиально другой геномный паттерн: она больше характеризуется генетическими мутациями, как правило, в одних и тех же генах, а вариация числа копий генов, в отличие от рака яичника, представлена куда в меньшей степени. Это позволяет сделать предположение, что разные типы рака отличаются между собой именно характером изменений в ДНК. Если эта теория верна, то можно планировать изучения отдельных геномных профилей для каждого ракового заболевания[19].

Финансирование

Тестовую версию проекта АРГ на три года профинансировали Национальный Институт Рака (NCI) и Институт Исследований Генома Человека (NHGRI), предоставив по 50 миллионов долларов. После этого NCI направлял по 25 миллионов долларов в год на поддержание второй фазы АРГ на протяжении пяти лет, а NHGRI — по 25 миллионов долларов в год на протяжении двух лет. В 2009 году был заключен акт (American Recovery and Reinvestment Act, ARRA), обеспечивающий АРГ дополнительное финансирование в сумме 175 миллионов долларов[20]. После подписания этого документа началась вторая фаза существования АРГ. Совет директоров NCI предоставил ещё 25 миллионов долларов в первый год после ARRA, направленных на анализ последовательностей, и ещё 25 миллионов долларов во второй год второй фазы АРГ. В общей сложности, на секвенирование образцов было выделено 150 миллионов долларов, а также 70 миллионов было направлено на сбор образцов, контроль их качества и выделение ДНК и РНК.

Результаты работы АРГ

АРГ включает в себя образцы от более чем 11 000 пациентов для 33 типов рака[21], и на сегодняшний день это самая большая коллекция опухолей. Данные образцы анализируются на наличие ключевых геномных и молекулярных особенностей. Сбор образцов АРГ закончился в 2013 году и по состоянию на апрель 2017 года ученые АРГ уже окончательно закончили секвенирование экзомов для всех типов опухолей и полногеномное секвенирование для более чем 1000 образцов раковых тканей. Более чем 2700 научных статей ссылаются на работы АРГ, доказывая огромную роль данного проекта в развитии представлений о раковых заболеваниях[22]. Все данные АРГ доступны и могут быть использованы для публикаций без ограничений[23].

Результаты работы АРГ
Тип рака Количество проанализированных образцов[21] Выявленные мутации[24]
Острая миелоидная лейкемия200В 99,5 % случаев идентифицируется по меньшей мере одна несинонимическая мутация в каком-то гене из следующего списка: NPM1 (27%), гены опухолевого супрессора (15,5 %),

гены, связанные с метилированием ДНК (43,5 %), сигнальные гены (59%), гены, модифицирующие хроматин (30,5 %), гены миелоидного транскрипционного фактора (22 %), гены когезинового комплекса (13%) и сплайсосомные гены (13,5%)[25].

Адренокортикальная карцинома92Мутации генов PRKAR1A, RPL22, TERF2, CCNE1 и NF1. Также выявлена частая потеря большой части ДНК с последующим удвоением всего генома, увеличенная экспрессия TERT, уменьшение длины теломер и активация программ клеточного цикла[26].
Уротелиальная карцинома мочевого пузыря412Значимые рецидивирующие мутации в 32 генах, включая гены, участвующие в регуляции клеточного цикла, регуляции хроматина и киназных сигнальных путей. Идентифицированы периодические слияния FGFR3-TACC3 в рамке, а также экспрессия и интеграция некоторых вирусов (включая HPV16)[27].
Глиома головного мозга 2 степени516Мутации IDH и делеция 1p/19q сопровождаются мутациями в генах CIC, FUBP1, NOTCH1 и промоторе гена TERT, мутация IDH без делеции 1p/19q сопровождается мутациями в TP53 (94 %) и нактивацией ATRX (86 %), если мутации IDH нет, то геномные аберрации сходны с таковыми в глиобластоме[28].
Инвазивная карцинома молочной железы1098Соматические мутации трёх генов TP53, PIK3CA и GATA3 наблюдались в >10 % случаев, в некоторых случаях выявлены специфические мутации генов GATA3, PIK3CA и MAP3K1[29]. Также идентифицирована потеря гена E-cadherin и мутации генов PTEN, TBX3 и FOXA1[30].
Рак шейки матки 307 Мутации генов SHKBP1, ERBB3, CASP8, HLA-A и TGFBR2. Также обнаружены амплификации в иммунных мишенях CD274/PD-L1 и PDCD1LG2/PD-L2. Наблюдалась интеграция вирусов HPV во всех случаях заражения HPV18 и в 76 % случаев заражения HPV16, сопровождаемая различными структурными абберациями и повышенной экспрессией целевой ДНК. В HPV-негативных опухолях выявлены частые мутации генов KRAS, ARID1A и PTEN[31].
Холангиокарцинома51Мутации IDH, сопровождаемые низкой экспрессией модификаторов хроматина, повышенной экспрессией митохондриальных генов и увеличением числа копий митохондриальной ДНК[32].
Аденокарцинома толстой кишки461Мутации в генах APC, TP53, SMAD4, PIK3CA, KRAS, ARID1A, SOX9 и FAM123B/WTX, амплификация ERBB2, IGF2, слияние NAV2 и TCF7L1(компонент WNT сигнального пути), в 75 % случаев гиперметилирование и замалчивание MLH1[33].
Рак пищевода185Частые геномные амплификации CCND1 и SOX2 и/или TP63 при плоскоклеточной карциноме, а амплификация ERBB2, VEGFA и GATA4 и/или GATA6 при аденокарциномах[34].
Мультиформная глиобластома617Мутации в EGFR, NF1, TP53, PlK3R1, PIK3CA, IDH1, PTEN, RB1, LZTR1[35], мутации в генах-модификаторах хроматина в 40 % случаев[36].
Сквамозная клеточная карцинома головы и шеи528Преобладают мутации онкогена PIK3CA, потеря гена TRAF3 и амплификация гена клеточного цикла E2F1. В случаях опухолей, вызванных курением, наблюдаются мутации TP53, инактивация CDKN2A и амплификация 3q26 / 28 и 11q13 / 22. В ряде случаев определены мутации генов HRAS, PIK3CA, CASP8, NOTCH1 и TP53, а также мутации NSD1, генов ANUBA и FAT1 сигнального пути WNT и активации фактора окислительного стресса NFE2L2[37]. Также амплификация гена TP63 и повышенная экспрессия генов иммунитета и пролиферации[38].
Хромофобная карцинома почки113Мутация в промоторной области гена TERT, увеличение экспрессии этого гена[39].
Гипернефроидный рак537Мутации VHL, PBRM1, ARID1A, SMARCA4, мутации генов пути PI(3)K/AKT, изменения генов цикла Кребса, пентозофосфатного пути и генов транспортера глутамина, изменением метилирования промотора MiR-21 и GRB10[40].
Папиллярный рак почки291Мутации MET или SETD2, замалчивание CDKN2A, слияния TFE3, повышенная экспрессия NRF2 – компонента ARE сигнального пути[41].
Гепатоцеллюлярная карцинома377
Легочная аденокарцинома585Мутации RIT1, MGA, EGFR (чаще у женщин), RBM10 (чаще у мужчин), в 13 % случаев выявлены абберации в NF1, MET, ERBB2 и RIT1[42].
Сквамозно-клеточная карцинома легких504Мутации TP53, мутации в главном гене гистосовместимости HLA-A класса I, мутации в генах плоскоклеточной дифференциации, генах пути PI(3)K, а также мутации в генах NFE2L2, KEAP1, CDKN2A и RB1[43], амплификация гена TP63, повышенная экспрессия генов иммунитета и пролиферации[38].
Диффузная лимфома из больших В-клеток58
Мезотелиома87
Серозная цистаденокарцинома яичника608Мутации в TP53 выявлены в 96 % изученных случаях; мутации в NF1, BRCA1, BRCA2, RB1 и CDK12, метилирование промоторов 168 генов и значительные абберации копий 113 генов, также выявлено, что в примерно половине случаев повреждена система гомологичной рекомбинации[44].
Аденокарцинома поджелудочной железы185
Феохромоцитома и параганглиома179Мутации генов CSDE1, HRAS, RET, EPAS1 и NF1, различные слияния генов MAML3, BRAF, NGFR и NF1[45].
Аденокарцинома предстательной железы500Слияние генов ERG, ETV1/4 и FLI1 или мутации генов SPOP, FOXA1 и IDH1 выявлены в 74 % случаев, в 25 % случаях рака выявлены нарушения в PI3K или MAPK сигнальных путях, также наблюдается инактивация генов репарации ДНК в 19 %[46].
Аденокарцинома прямой кишки172Мутации в генах APC, TP53, SMAD4, PIK3CA, KRAS, ARID1A, SOX9 и FAM123B/WTX, амплификация ERBB2, IGF2, слияние NAV2 и TCF7L1(компонент WNT сигнального пути), в 75 % случаев гиперметилирование и замалчивание MLH1[33].
Саркома261
Кожная меланома470Мутации в BRAF, RAS, NF1, KIT[47].
Аденокарцинома желудка443Мутации гена PIK3CA, повышенный уровень метилирования ДНК, амплификация генов JAK2, CD274 и PDCD1LG2[48].
Опухоли тестикулярных эмбриональных клеток150
Тимома124
Карцинома щитовидной железы507EIF1AX, PPM1D, CHEK2, а также различные слияния генов[49].
Карциносаркома матки57Мутации генов TP53, PTEN, PIK3CA, PPP2R1A, FBXW7 и KRAS[50].
Саркома эндометрия матки560Небольшое количество изменений числа копий или мутаций гена TP53, частые мутации в PTEN, CTNNB1, PIK3CA, ARID1A, KRAS, ARID5B[51].
Увеальная меланома80

Примечания
  1. The Cancer Genome Atlas Home Page (англ.). The Cancer Genome Atlas - National Cancer Institute. Дата обращения: 14 апреля 2017.
  2. Program Overview (англ.). The Cancer Genome Atlas - National Cancer Institute. Дата обращения: 14 апреля 2017.
  3. Weiss, Rick. NIH Launches Cancer Genome Project (англ.), The Washington Post (14 December 2005). Дата обращения 14 апреля 2017.
  4. National Institutes of Health to Map Genomic Changes of Lung, Brain, and Ovarian Cancers (англ.). The Cancer Genome Atlas - National Cancer Institute. Дата обращения: 14 апреля 2017.
  5. NHGRI Funds Large-Scale Sequencing Centers (англ.). The Cancer Genome Atlas - National Cancer Institute. Дата обращения: 14 апреля 2017.
  6. Backgrounder (англ.). The Cancer Genome Atlas - National Cancer Institute. Дата обращения: 14 апреля 2017.
  7. Biospecimen Core Resource (англ.). The Cancer Genome Atlas - National Cancer Institute. Дата обращения: 14 апреля 2017.
  8. Genome Characterization Centers (англ.). The Cancer Genome Atlas - National Cancer Institute. Дата обращения: 14 апреля 2017.
  9. Genome Sequencing Centers (англ.). The Cancer Genome Atlas - National Cancer Institute. Дата обращения: 14 апреля 2017.
  10. Genome Data Analysis Centers (англ.). The Cancer Genome Atlas - National Cancer Institute. Дата обращения: 14 апреля 2017.
  11. Data Sharing and Data Management (англ.). The Cancer Genome Atlas - National Cancer Institute. Дата обращения: 14 апреля 2017.
  12. The Cancer Genome Atlas - Data Portal. tcga-data.nci.nih.gov. Дата обращения: 14 апреля 2017.
  13. Announcements - Data Portal. tcga-data.nci.nih.gov. Дата обращения: 13 апреля 2017.
  14. Biospecimen Core Resource (англ.). The Cancer Genome Atlas - National Cancer Institute. Дата обращения: 13 апреля 2017.
  15. Proteome Characterization Centers (англ.). The Cancer Genome Atlas - National Cancer Institute. Дата обращения: 14 апреля 2017.
  16. Analysis Working Groups (англ.). The Cancer Genome Atlas - National Cancer Institute. Дата обращения: 14 апреля 2017.
  17. The Cancer Genome Atlas Reports First Results Of Comprehensive Study of Brain Tumors (англ.), National Institutes of Health (NIH) (28 September 2015). Дата обращения 14 апреля 2017.
  18. Four Subtypes of Glioblastoma Discovered (англ.). The Cancer Genome Atlas - National Cancer Institute. Дата обращения: 14 апреля 2017.
  19. Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma (англ.) // Nature. — 2011-06-29. — Vol. 474, iss. 7353. — P. 609–615. — ISSN 1476-4687. — doi:10.1038/nature10166.
  20. With $275M in New NIH Funding, TCGA to Study More than 20 Cancers over Next Two Years (англ.), GenomeWeb. Дата обращения 17 апреля 2017.
  21. The Genomic Data Commons Data Portal (англ.). portal.gdc.cancer.gov. Дата обращения: 14 апреля 2017.
  22. The Cancer Genome Atlas (TCGA): The next stage (англ.). The Cancer Genome Atlas - National Cancer Institute. Дата обращения: 14 апреля 2017.
  23. Publication Guidelines (англ.). The Cancer Genome Atlas - National Cancer Institute. Дата обращения: 17 апреля 2017.
  24. TCGA Network Publications (англ.). The Cancer Genome Atlas - National Cancer Institute. Дата обращения: 13 апреля 2017.
  25. The Cancer Genome Atlas Research Network. Genomic and Epigenomic Landscapes of Adult De Novo Acute Myeloid Leukemia (англ.) // New England Journal of Medicine. — 2013-05-30. — Vol. 368, iss. 22. — P. 2059–2074. — ISSN 0028-4793. — doi:10.1056/NEJMoa1301689.
  26. Siyuan Zheng, Andrew D. Cherniack, Ninad Dewal, Richard A. Moffitt, Ludmila Danilova. Comprehensive Pan-Genomic Characterization of Adrenocortical Carcinoma (англ.) // Cancer Cell. — 2016-05-09. — Vol. 29, iss. 5. — P. 723–736. — ISSN 1878-3686. — doi:10.1016/j.ccell.2016.04.002.
  27. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of urothelial bladder carcinoma (англ.) // Nature. — 2014-03-20. — Vol. 507, iss. 7492. — P. 315–322. — ISSN 1476-4687. — doi:10.1038/nature12965.
  28. The Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive, Integrative Genomic Analysis of Diffuse Lower-Grade Gliomas (англ.) // New England Journal of Medicine. — 2015-06-25. — Vol. 372, iss. 26. — P. 2481–2498. — ISSN 0028-4793. — doi:10.1056/NEJMoa1402121.
  29. Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours (англ.) // Nature. — 2012-10-04. — Vol. 490, iss. 7418. — P. 61–70. — ISSN 1476-4687. — doi:10.1038/nature11412.
  30. Giovanni Ciriello, Michael L. Gatza, Andrew H. Beck, Matthew D. Wilkerson, Suhn K. Rhie. Comprehensive Molecular Portraits of Invasive Lobular Breast Cancer (англ.) // Cell. — 2015-10-08. — Vol. 163, iss. 2. — P. 506–519. — ISSN 1097-4172. — doi:10.1016/j.cell.2015.09.033.
  31. The Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic and molecular characterization of cervical cancer (англ.) // Nature. — 2017-03-16. — Vol. 543, iss. 7645. — P. 378–384. — ISSN 0028-0836. — doi:10.1038/nature21386.
  32. Farshad Farshidfar, Siyuan Zheng, Marie-Claude Gingras, Yulia Newton, Juliann Shih. Integrative Genomic Analysis of Cholangiocarcinoma Identifies Distinct IDH-Mutant Molecular Profiles (англ.) // Cell Reports. — 2017-03-14. — Vol. 18, iss. 11. — P. 2780–2794. — ISSN 2211-1247. — doi:10.1016/j.celrep.2017.02.033.
  33. Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer (англ.) // Nature. — 2012-07-18. — Vol. 487, iss. 7407. — P. 330–337. — ISSN 1476-4687. — doi:10.1038/nature11252.
  34. The Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic characterization of oesophageal carcinoma (англ.) // Nature. — 2017-01-12. — Vol. 541, iss. 7636. — P. 169–175. — ISSN 0028-0836. — doi:10.1038/nature20805.
  35. Roger McLendon, Allan Friedman, Darrell Bigner, Erwin G. Van Meir, Daniel J. Brat. Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways (англ.) // Nature. — 2008-10-23. — Vol. 455, iss. 7216. — P. 1061–1068. — ISSN 0028-0836. — doi:10.1038/nature07385.
  36. Cameron W. Brennan, Roel G. W. Verhaak, Aaron McKenna, Benito Campos, Houtan Noushmehr. The somatic genomic landscape of glioblastoma (англ.) // Cell. — 2013-10-10. — Vol. 155, iss. 2. — P. 462–477. — ISSN 1097-4172. — doi:10.1016/j.cell.2013.09.034.
  37. The Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive genomic characterization of head and neck squamous cell carcinomas (англ.) // Nature. — 2015-01-29. — Vol. 517, iss. 7536. — P. 576–582. — ISSN 0028-0836. — doi:10.1038/nature14129.
  38. Katherine A. Hoadley, Christina Yau, Denise M. Wolf, Andrew D. Cherniack, David Tamborero. Multiplatform analysis of 12 cancer types reveals molecular classification within and across tissues of origin (англ.) // Cell. — 2014-08-14. — Vol. 158, iss. 4. — P. 929–944. — ISSN 1097-4172. — doi:10.1016/j.cell.2014.06.049.
  39. Caleb F. Davis, Christopher J. Ricketts, Min Wang, Lixing Yang, Andrew D. Cherniack. The somatic genomic landscape of chromophobe renal cell carcinoma (англ.) // Cancer Cell. — 2014-09-08. — Vol. 26, iss. 3. — P. 319–330. — ISSN 1878-3686. — doi:10.1016/j.ccr.2014.07.014.
  40. The Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of clear cell renal cell carcinoma (англ.) // Nature. — 2013-07-04. — Vol. 499, iss. 7456. — P. 43–49. — ISSN 0028-0836. — doi:10.1038/nature12222.
  41. The Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive Molecular Characterization of Papillary Renal-Cell Carcinoma (англ.) // New England Journal of Medicine. — 2016-01-14. — Vol. 374, iss. 2. — P. 135–145. — ISSN 0028-4793. — doi:10.1056/NEJMoa1505917.
  42. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular profiling of lung adenocarcinoma (англ.) // Nature. — 2014-07-31. — Vol. 511, iss. 7511. — P. 543–550. — ISSN 1476-4687. — doi:10.1038/nature13385.
  43. The Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive genomic characterization of squamous cell lung cancers (англ.) // Nature. — 2012-09-27. — Vol. 489, iss. 7417. — P. 519–525. — ISSN 0028-0836. — doi:10.1038/nature11404.
  44. The Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma (англ.) // Nature. — 2011-06-30. — Vol. 474, iss. 7353. — P. 609–615. — ISSN 0028-0836. — doi:10.1038/nature10166.
  45. Lauren Fishbein, Ignaty Leshchiner, Vonn Walter, Ludmila Danilova, A. Gordon Robertson. Comprehensive Molecular Characterization of Pheochromocytoma and Paraganglioma (англ.) // Cancer Cell. — 2017-02-13. — Vol. 31, iss. 2. — P. 181–193. — ISSN 1878-3686. — doi:10.1016/j.ccell.2017.01.001.
  46. Cancer Genome Atlas Research Network. The Molecular Taxonomy of Primary Prostate Cancer (англ.) // Cell. — 2015-11-05. — Vol. 163, iss. 4. — P. 1011–1025. — ISSN 1097-4172. — doi:10.1016/j.cell.2015.10.025.
  47. Cancer Genome Atlas Network. Genomic Classification of Cutaneous Melanoma (англ.) // Cell. — 2015-06-18. — Vol. 161, iss. 7. — P. 1681–1696. — ISSN 1097-4172. — doi:10.1016/j.cell.2015.05.044.
  48. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma (англ.) // Nature. — 2014-09-11. — Vol. 513, iss. 7517. — P. 202–209. — ISSN 1476-4687. — doi:10.1038/nature13480.
  49. Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic characterization of papillary thyroid carcinoma (англ.) // Cell. — 2014-10-23. — Vol. 159, iss. 3. — P. 676–690. — ISSN 1097-4172. — doi:10.1016/j.cell.2014.09.050.
  50. Andrew D. Cherniack, Hui Shen, Vonn Walter, Chip Stewart, Bradley A. Murray. Integrated Molecular Characterization of Uterine Carcinosarcoma (англ.) // Cancer Cell. — 2017-03-13. — Vol. 31, iss. 3. — P. 411–423. — ISSN 1878-3686. — doi:10.1016/j.ccell.2017.02.010.
  51. The Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma (англ.) // Nature. — 2013-05-02. — Vol. 497, iss. 7447. — P. 67–73. — ISSN 0028-0836. — doi:10.1038/nature12113.

This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.