Диффузная B-крупноклеточная лимфома

В-клетки образуются в костном мозге, где происходит первичная перестройка генов, кодирующих синтез иммуноглобулинов. Гены вариабельного региона легких цепей (k или λ) собраны с помощью соединяющих (J) (J – joing), а гены вариабельного региона тяжелых цепей - с помощью соединяющих (J) и разнообразных (D) (D – diversity) сегментов.

Клетки с «успешной перестройкой» генов иммуноглобулинов (наивные В-клетки), покидают костный мозг и попадают во вторичные лимфоидные органы - лимфатические узлы, миндалины, селезенку, пейеровы бляшки. В них В-клетки, подвергающиеся действию антигена, образуют фолликулы вместе с фолликулярными дендритными клетками и Т-клетками. В результате этого процесса формируются зародышевые центры во вторичных лимфоидных фолликулах. В зародышевом центре вторичных фолликулов наивные B-клетки, не имеющие адекватного антигена и не способные произвести функциональное антитело, подвергаются апоптозу, т.е. погибают. Но в В-клетках с адекватными антигенами и способными произвести функциональное антитело в зародышевом центре происходит переключение класса иммуноглобулина (IgM, IgD на IgG, IgA или IgE), а также соматическая гипермутация (замена одного нуклеотида в гипервариабельных регионах иммуноглобулинов), после чего В-клетки покидают фолликул, становясь окончательно дифференцированными плазматическими клетками или долгоживущими В-клетками памяти. Случайные неудачи в управлении этими процессами и играют решающую роль в развитии B-клеточных опухолей, в том числе ДВКЛ.

Патогенез ДВКЛ плохо изучен. Разнообразие клинических и морфологических проявлений ДВКЛ, иммунофенотипа позволяет предположить, что ДВКЛ является не единой нозологической формой, а группой лимфатических опухолей, имеющих близкий, но неодинаковый патогенез.

Это доказывают и молекулярно-цитогенетические исследования последних лет, позволившие выделить несколько вариантов ДВКЛ в зависимости от уровня дифференцировки опухолевых клеток, типов нарушения клеточных процессов, хромосомных аномалий.

В патогенезе ДВКЛ, вероятно, имеют значения многие гены, регулирующие события в зародышевых центрах, но изученным механизмом является перестройка гена Bcl-6 вызвана неправильным переключением класса иммуноглобулинов В- клеток в зародышевом центре. Ген Bcl-BC-6 расположен в локусе 3q27 и экспрессируется исключительно В-клетками зародышевого центра.

В физиологических условиях ген Bcl-6 связывается с определенными регулирующими последовательностями ДНК, влияет на транскрипцию других генов, участвующих в В- клеточной активации и терминальной дифференцировке лимфоцитов. При перестройке локуса 3q27 происходит блок дальнейшей дифференцировки В-клеток в плазматические клетки, что приводит к бесконтрольной пролиферации В-клеток зародышевого центра.

Диффузная В-крупноклеточная лимфома относится к наиболее распространенным вариантам лимфопролиферативных заболеваний взрослых (30-50% от всех неходжкинских лимфом).[1] В возрасте до 18 лет частота этого варианта агрессивной В-клеточной опухоли не превышает 8-10%. Заболеваемость ДВКЛ составляет в среднем 4-5 на 100 000 населения в год. Риск развития опухоли увеличивается с возрастом и значительно выше у людей с серопозитивностью на вирус гепатита С, при наличии вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), при аутоиммунных заболеваниях. Мужчины и женщины болеют ДВКЛ с приблизительно равной частотой.

C83.3 Лимфома крупноклеточная (диффузная) - ретикулосаркома

-Первичная медиастинальная ДВКЛ.

-Первичная ДВКЛ ЦНС.

-Внутрисосудистая ДВКЛ.

-Лимфоматоидный гранулёматоз.

-Первичная ДВКЛ серозных полостей.

-Первичная кожная ДВКЛ, тип «нижних конечностей» ДВКЛ, ассоциированная с хроническим воспалением EBV позитивная ДВКЛ, (NOS).

-ДВКЛ с Т-клеточным преобладанием.

-+ EBV позитивная язва слизистой и кожи.

-АЛК позитивная ДВКЛ.

-Плазмабластная ДВКЛ.

-HHV8 позитивная ДВКЛ, NOS.

-Крупноклеточная лимфома с IRF4 реарранжировкой.

-В-клеточная лимфома, неклассифицируемая, с признаками ДВКЛ и классической лимфомы Ходжкина.

Разнообразны, неспецифичны и определяются первичной локализацией, скоростью роста, распространенностью опухоли, а также наличием симптомов интоксикации.

-Жалобы и анамнез:

• Рекомендуется при сборе жалоб и анамнеза заболевания выяснять следующее:

1. когда впервые появились те или иные признаки заболевания;

2. имеются ли В-симптомы (потливость, снижение массы тела, лихорадка 38.0 С и выше);

3. какое лечение было проведено; была ли терапия глюкокортикостероидами и/или другими цитостатическими препаратами, а также моноклональными антителами;

4. имеется ли в семье больной лимфомой.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – I .

Комментарии: сбор жалоб и анамнеза позволит определить характер течения заболевания (первичная ДВКЛ или трансформация индолентной лимфомы). При ДВКЛ жалобы могут быть разнообразными в зависимости от локализации опухоли: головной мозг, средостение, кишка, желудок, орбита, почка, селезенка и так далее. Учитывая агрессивный характер заболевания, анамнез заболевания, как правило, короткий.

- Рекомендуется выполнить все рутинные общетерапевтические анализы: клинический анализ крови с определением гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, подсчетом лейкоцитарной формулы и количества ретикулоцитов; биохимический анализ крови, общий анализ мочи, коагулограмму, электрофарез белков сыворотки крови, определение маркеров вирусных гепатитов В и С и ВИЧ, прямая проба Кумбса.

Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств –A)

Комментарий: биохимический анализ крови включает обязательное определение следующих параметров - ЛДГ, мочевая кислота, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, билирубин, АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза, электролиты, кальций. Прямой пробы Кумбса выполняется при наличии клинических или лабораторных признаков гемолиза.

Рекомендуется обязательное выполнение биопсии лимфоузла или очага поражения с морфологическим (цитологическим и гистологическим) и иммуногистохимическим исследованием.

Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств –A)

Комментарии: диагноз ДВКЛ устанавливают только на основании морфологического исследования биоптата. Морфологическое исследование проводится с помощью гистологического и иммуногистохимического методов. В части случаев необходимо проведение цитологического, молекулярно- биологических и генетических тестов. Одно цитологическое исследование пунктатов или мазков-отпечатков лимфатических узлов или других опухолевых очагов не является достаточным основанием для нозологической верификации лимфом. В исключительных случаях (локализация опухоли в труднодоступных анатомических зонах) объектом исследования может быть тканевой материал, полученный с помощью «пистолетной»(« кор»-) биопсии.

Рекомендуется гистологическое исследование трепанобиоптата костного мозга.

Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств –A)

Комментарии: Морфологическое исследование костного мозга (стернального или др.) не гистологическое исследование трепанобиоптата.

пунктата заменяет

Рекомендуется при наличии лимфоцитоза выполнение иммунофенотипирования (ИФТ) методом проточной цитометрии.

Комментарии: выполнение ИФТ обязательно при наличии лимфоцитоза в общем анализе крови (независимо от числа лейкоцитов), или в миелограмме, а также при преобладании лимфоидных клеток, атипичных лимфоцитов или клеток с бластной морфологией в плевральной, асцитической или других биологических жидкостях. Выполнение ИФТ позволяет быстро провести дифференциальную диагностику опухолевого и реактивного лимфоцитоза, что важно для определения дальнейшей тактики обследования пациента. Материалом для ИФТ могут служить клетки крови, костного мозга, выпотных жидкостей, ликвора, гомогенизированные образцы тканей (селезенка, лимфатические узлы и т.д.), клеточная суспензия, полученная при аспирационной тонкоигольной пункции лимфатических узлов.

Рекомендуется выполнить люмбальную пункцию с последующим биохимическим анализом и микроскопическим исследованием ликворной жидкости.

Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств –A)

Комментарии: если нет нейролейкемии, то в последующем люмбальную пункцию не повторяют.

Рекомендуется при рецидиве или прогрессировании заболевания обязательное выполнение повторной биопсии и морфологического исследования пораженных лимфатических узлов или очагов, расположенных экстранодально.

Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств – A)

Комментарии: повторная биопсия позволит уточнить морфологический вариант рецидива/прогрессии, исключить неопухолевое поражение (например, туберкулез, грибковая инвазия, вторая опухоль). Повторная биопсия также показана, в ряде случаев, при наличии резидуальных очагов для подтверждения или исключения ремиссии.

Рекомендуется повторная аспирация и трепанобиопсия костного мозга для плановой оценки результатов лечения (при исходном поражении костного мозга) и при появлении клинически немотивированных цитопении и лихорадки (вне зависимости от наличия исходного поражения).

Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств –A)

Комментарии: аспират костного мозга может быть информативен для оценки регенерации и диспластических изменений миелопоэза. У больных ДВКЛ с поражением костного мозга цитологическое исследование пунктата для оценки изменений объема опухолевой инфильтрации не информативно.

Рекомендуется выполнить (у женщин детородного возраста) тест на беременность.

Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств – A).

• Моноклональные антитела: тафаситамаб.
• Коньюгаты: полатузумаб ведотин, лонкастуксимаб тезирин.
• Генная терапия: тисагенлеклеусел, axicabtagene ciloleucel, lisocabtagene maraleucel.