Анти-NMDA-рецепторный энцефалит

Анти-NMDA-рецепторный энцефалит — тяжёлая острая форма энцефалита с возможностью как летального исхода, так и быстрой ремиссии, вызываемая аутоантителами к NR1 и NR2-субъединицам глутаматного NMDA-рецептора.[1] Заболевание чаще встречается у женщин и ассоциировано с тератомами яичников, однако опухоли обнаруживаются не во всех случаях данного энцефалита. Также заболевание может провоцироваться герпетическим энцефалитом.[2] Описания заболевания существовали в медицинской литературе под различными именами; в 2007 году была установлена его этиология и дано нынешнее название.[3] В рабочих гипотезах патогенеза шизофрении в последнее время часто фигурирует гипофункция NMDA-рецептора; поражение этого рецептора может объяснять психиатрический дебют данного энцефалита.[4][5]

История заболевания

В 2003 году к доктору Джозепу Далмау (Josep Dalmau) в отдел интенсивной терапии поступила молодая женщина с симптомами энцефалита. Анализ спинномозговой жидкости предполагал наличие воспалительного или аутоиммунного процесса. Через несколько месяцев терапии она поправилась; доктор сохранил образцы её спинномозговой жидкости и сыворотки крови. Несколько месяцев спустя в клинику поступил пациент с похожими симптомами, а через несколько лет — ещё четверо. Далмау и коллеги, собрав коллекцию из 12-ти образцов и произведя их анализ, обнаружили во всех случаях антитела к NMDA-рецептору и в 2007 году опубликовали статью в журнале «Анналы Нейрологии» (Annals of Neurology).[6]

В анализе 100 случаев заболевания, опубликованном в 2008 году в «Ланцете», приведены следующие цифры: 91 пациент из 100 — женщины, средний возраст пациентов — 23 года (разброс 5-76 лет), у 58 из 98 пациентов, обследованных на наличие онкологических заболеваний, обнаружены опухоли, преимущественно тератомы яичников.[7] У всех пациентов при обращении проявлялись психиатрические симптомы либо проблемы с памятью; 76 из них страдало от судорог, у 88 была снижена реакция на окружающие стимулы (нарушено сознание), у 86 отмечались дискинезии, у 69 — нестабильность автономной нервной системы, у 66 — гиповентиляция. Антиопухолевая терапия оказалась связана с большим числом ремиссий и меньшим числом последующих обострений. 75 пациентов выздоровели без последствий либо с небольшими остаточными отклонениями, для 26 результатом были тяжёлые нарушения либо смерть.

В одном небольшом исследовании, опубликованном в 2009 году, отмечается, что из 19 женщин с внезапно начавшейся эпилепсией неясной этиологии 5 пациенток имели антитела к NMDA-рецептору, и это, по мнению авторов, говорит о том, что анти-NMDA-рецепторный энцефалит может составлять заметную пропорцию необъяснимых случаев эпилепсии с психиатрическими симптомами.[8]

Этиология

Точная причина заболевания в настоящий момент не ясна. Часто патология диагностируется у молодых женщин на фоне сопутствующих заболеваний таких, как тератома яичника, шизофрения, кататония, наркомания.[3] Также в более редких случаях заболевание дебютирует выраженными нарушениями кратковременной памяти, напоминающими лимбическую энцефалопатию.[9] В последнее время всё чаще заболевание диагностируют у детей и подростков: в исследовании 2009 года говорится о том, что из 81 человека 32 (40 %) были моложе 18 лет, причём у более молодых пациентов и у пациентов мужского пола чаще не обнаруживается опухолей.[10]

Патогенез

В основе патогенеза лежит образование аутоантител к NR1 и NR2B-субъединицам глутаматного NMDA-рецептора[7]. Точные причины возникновения аутоантител на сегодняшний день не известны.

Клиническая картина

Для заболевания характерно постепенное начало. Выделяют следующие фазы, характерные для энцефалита с антителами к NMDA-рецепторам: продромальную, психотическую, ареактивную, гиперкинетическую и фазу постепенного регресса симптомов[11].

Продромальный период длится 5-7 дней с наличием ОРВИ-подобных симптомов (лихорадка, головная боль, утомляемость). Психотическая стадия начинается с появления неврологических нарушений, таких как апатия, недостаточность эмоций, депрессия, замыкание в себе, страх, расстройства кратковременной памяти, затруднения в пользовании электронной техникой. Возможны слуховые и зрительные галлюцинации, а также другие шизофреноподобные симптомы[12].

Через 14 дней после психотического периода наступает ареактивный, который сопровождается нарушением сознания, напоминающим кататонию, мутизмом, акинезией, отсутствием ответа на вербальные команды при открытых глазах. У ряда пациентов отмечено наличие насильственной гримасы, напоминающей улыбку.

Появление гиперкинезов свидетельствует о наступлении гиперкинетического периода. Наиболее характерными проявлениями являются оролингвальные дискинезии (облизывание губ, жевание), атетоидные дискинетические позы пальцев рук. При осложнениях появляются вычурные орофациальные и конечностные дискинезии, такие как продолжительные движения нижней челюсти, сильное сжатие зубов, дистония открывания рта, интермиттирующие насильственные отведения или сведения глазных яблок, движения рук, напоминающие танцевальные. Особую опасность представляет гиповентиляция, связанная с выработкой антител к NR1-субъединице NMDA рецепторов.

В течение двух месяцев заболевание отмечают постепенный регресс симптомов. Уходят гиперкинетические нарушения, а также улучшается нейропсихиатрический статус.

Диагностика

В диагностике данного энцефалита используют следующие инструментальные и лабораторные методы:

  1. Анализ цереброспинальной жидкости. У 95 % больных были выявлены лимфоцитарный плеоцитоз, повышенная концентрация белка и увеличенное содержание Ig G.
  2. Серологическое исследование. Определение титра антител к NMDA — рецепторам в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости.
  3. МРТ исследование. При использовании данного метода в режиме FLAIR обнаруживали изменение сигнала от мозговой коры, окружающей менингеальной оболочки или базальных ганглиев.

Лечение

Лечение данного заболевания предусматривает как воздействие на патогенез болезни, так и терапию отдельных синдромов. Патогенетическая терапия включает в себя назначение глюкокортикостероидов и внутривенных иммуноглобулинов. Возможно использование моноклональных антител (ритуксимаб), плазмафереза или цитостатиков (азатиоприн).

При лечении судорог используют фенобарбитал, клоназепам, для контроля дискенезий — нейролептики.

Также важным аспектом в лечении энцефалита с антителами к NMDA-рецепторам является раннее удаление опухоли как источника, запускающего выработку антител, перекрестно поражающих нервную ткань.

Так как симптоматика анти-NMDA-рецепторного и герпетического энцефалита очень похожа, многие пациенты до установления окончательного диагноза получали ацикловир[11].

Эпидемиология

По данным, собранным к 2019 году, оценочная заболеваемость анти-NMDA-рецепторным энцефалитом составляет 1,5 случая на миллион человек в год, при этом доля пациентов женского пола составляет примерно 80 %, доля пациентов моложе 18 лет составляет примерно 37 %.[2]

Пример заболевания

Краткое описание клинического случая из автореферата статьи в журнале Nature Clinical Practice Neurology, 2007 год:[13]

Женщина 34 лет обратилась к врачам по поводу головной боли, лихорадочного состояния и чувства тревоги. Вскоре за этими симптомами последовали идеи нанесения вреда, агрессивное возбуждение, судороги, гиповентиляция, гипертермия и выраженная нестабильность автономной системы, требующая интубации и седации. Развились эпизоды гипотензии и брадикардии с асистолическими периодами до 15 секунд. При отмене седативных средств — открытие глаз без реакции на внешние стимулы. Отмечено мышечное окоченение, частые лицевые гримасы, ритмические сокращения мышц живота, пинающие движения ног, перемежающиеся дистонические позы правой руки.

Альтернативные названия

Названия, использовавшиеся в литературе для описания комплекса симптомов до открытия связи с NMDA-рецептором:[1]

  • острый диффузный лимфоцитарный менингоэнцефалит — англ. acute diffuse lymphocytic meningoencephalitis
  • острый преходящий лимбический энцефалит — англ. acute reversible limbic encephalitis
  • острый ранний женский негерпетический энцефалит — англ. acute juvenile female nonherpetic encephalitis
  • острый негерпетический энцефалит молодых — англ. juvenile acute nonherpetic encephalitis

См. также

Примечания
  1. Iizuka T., Sakai F., Ide T., Monzen T., Yoshii S., Iigaya M., Suzuki K., Lynch D.R., Suzuki N., Hata T., Dalmau J. Anti-NMDA receptor encephalitis in Japan: long-term outcome without tumor removal (англ.) // Neurology : journal. — 2008. — February (vol. 70, no. 7). — P. 504—511. — doi:10.1212/01.wnl.0000278388.90370.c3. — PMID 17898324.
  2. Dalmau J., Armangué T., Planagumà J., Radosevic M., Mannara F., Leypoldt F., Geis C., Lancaster E., Titulaer M. J., Rosenfeld M. R., Graus F. An update on anti-NMDA receptor encephalitis for neurologists and psychiatrists: mechanisms and models (англ.) // The Lancet : journal. — Elsevier, 2019. — November (vol. 18, no. 11). — P. 1045—1057. — doi:10.1016/S1474-4422(19)30244-3. — PMID 31326280.
  3. Dalmau J., Tüzün E., Wu H.Y., Masjuan J., Rossi J.E., Voloschin A., Baehring J.M., Shimazaki H., Koide R., King D., Mason W., Sansing L.H., Dichter M.A., Rosenfeld M.R., Lynch D.R. Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma (англ.) // Ann. Neurol. : journal. — 2007. — January (vol. 61, no. 1). — P. 25—36. — doi:10.1002/ana.21050. — PMID 17262855.
  4. «Глутаматная (NMDAr) гипотеза шизофрении»:
  5. Nasky K.M., Knittel D.R., Manos G.H. Psychosis associated with anti-N-methyl-D-aspartate receptor antibodies (англ.) // CNS Spectr : journal. — 2008. — August (vol. 13, no. 8). — P. 699—703.
  6. Clinical Symptoms — and Test — Described for Detecting Anti-NMDA Receptor Encephalitis (недоступная ссылка) Neurology Today 15 May 2008; Volume 8(10); p 18-19
  7. Dalmau J., Gleichman A.J., Hughes E.G., Rossi J.E., Peng X., Lai M., Dessain S.K., Rosenfeld M.R., Balice-Gordon R., Lynch D.R. Anti-NMDA-receptor encephalitis: case series and analysis of the effects of antibodies (англ.) // The Lancet : journal. — Elsevier, 2008. — December (vol. 7, no. 12). — P. 1091—1098. — doi:10.1016/S1474-4422(08)70224-2. — PMID 18851928.
  8. Niehusmann P., Dalmau J., Rudlowski C., Vincent A., Elger C.E., Rossi J.E., Bien C.G. Diagnostic value of N-methyl-D-aspartate receptor antibodies in women with new-onset epilepsy (англ.) // JAMA : journal. — 2009. — April (vol. 66, no. 4). — P. 458—464. — doi:10.1001/archneurol.2009.5. — PMID 19364930. (недоступная ссылка)
  9. Shimazaki H., Ando Y., Nakano I., Dalmau J. Reversible limbic encephalitis with antibodies against the membranes of neurones of the hippocampus (англ.) // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. : journal. — 2007. — March (vol. 78, no. 3). — P. 324—325. — doi:10.1136/jnnp.2006.104513. — PMID 17308294.
  10. Florance N.R., Davis R.L., Lam C., Szperka C., Zhou L., Ahmad S., Campen C.J., Moss H., Peter N., Gleichman A.J., Glaser C.A., Lynch D.R., Rosenfeld M.R., Dalmau J. Anti-N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) encephalitis in children and adolescents (англ.) // Ann. Neurol. : journal. — 2009. — July (vol. 66, no. 1). — P. 11—8. — doi:10.1002/ana.21756. — PMID 19670433.
  11. Энцефалит с антителами к NMDA-рецепторам: обзор современных исследований | "НейроNEWS: психоневрологія та нейропсихіатрія". neuronews.com.ua. Дата обращения: 16 сентября 2019.
  12. Энцефалит, вызванный антителами к NMDA-рецепторам нейронов. cyberleninka.ru. Дата обращения: 16 сентября 2019.
  13. Sansing L.H., Tüzün E., Ko M.W., Baccon J., Lynch D.R., Dalmau J. A patient with encephalitis associated with NMDA receptor antibodies (англ.) // Nat Clin Pract Neurol : journal. — 2007. — May (vol. 3, no. 5). — P. 291—296. — doi:10.1038/ncpneuro0493. — PMID 17479076.

Ссылки
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.