Nonstop-деградация

Nonstop-деграда́ция[2] (англ. Non-stop decay) — механизм контроля качества мРНК, направленный на выявление мРНК, лишённых стоп-кодона, и предотвращение их трансляции. В ходе nonstop-деградации рибосома, которая успела значительно продвинуться в сторону 3'-конца мРНК, диссоциирует, и мРНК направляется в экзосомный комплекс (у эукариот) или к РНКазе R (у бактерий) для дальнейшего разрушения[3][4].

Nonstop-деградация. В отсутствие стоп-кодона рибосома «зависает» на мРНК; её высвобождение может происходить при участии белка Ski7 или без него[1]

В 2016 году было показано, что nonstop-деградация имеет противовирусную активность при заражении вирусом гепатита B. У одного из транскриптов этого вируса (X-мРНК) в 3'-конце есть старт-кодон, расположенный после основного стоп-кодона. При трансляции этого транскрипта рибосома связывается и с 3'-концевым старт-кодоном, но «зависает» из-за отсутствия стоп-кодона. Из-за этого Х-мРНК распознаётся системой nonstop-деградации и разрушается экзосомой[5].

Механизм

мРНК, не имеющие стоп-кодона, могут появиться в результате преждевременного 3'-полиаденилирования, при котором сигналы полиаденилирования находятся в кодирующей области транскрипта[6]. Рибосома, связывающаяся с такими мРНК, осуществляет их трансляцию, пока на она не дойдёт до поли(А)-хвоста, на котором «зависает», и не может диссоциировать от мРНК[7]. Если не избавляться от мРНК без стоп-кодонов, то многие рибосомы будут неспособны транслировать нормальные мРНК, будучи связанными с дефектными транскриптами. Nonstop-деградация высвобождает «зависшие» рибосомы и отправляет мРНК без стоп-кодона на деградацию нуклеазами. Nonstop-деградация протекает по двум основным механизмам, которые, вероятно, действуют совместно[8][9].

Путь Ski7

Белок Ski7, как предполагается, имеет домен для связывания с пустым А-сайтом рибосомы и тем самым помогает «зависшим» рибосомам освободиться от транскрипта без стоп-кодона. Другой домен Ski7 взаимодействует с экзосомой[10]. После диссоциации рибосомы Ski7 остаётся связанным с дефектным транскриптом, и именно в таком виде транскрипт разрушается цитозольными экзосомами. Комплекс экзосомы с Ski7 быстро деаденилирует мРНК, и далее экзосома разрушает транскрипт в направлении от 3'-конца к 5'-концу[8][9].

Путь, независимый от Ski7
Стадии транс-трансляции от A до F. Рибосома с сайтами связывания тРНК (E, P и A) застряла возле 3'-конца разорванной мРНК. тмРНК связывается с А-сайтом, позволяя рибосоме сменить матрицу для трансляции с поврежденной мРНК на тмРНК (первый считываемый в тмРНК кодон — GCA, показан синим). После этого трансляция продолжается. При достижении стоп-кодона в тмРНК (красный UAA) гибридный белок с меткой для протеолиза (зелёные шарики) освобождается

Второй путь NSD был впервые описан у дрожжей. В отсутствие Ski7 поли(А)-связывающие белки (PABP) диссоциируют от поли(А)-хвоста. Из-за диссоциации белков PABP с транскрипта удаляется защитный 5'-концевой кэп, и транскрипт быстро разрушается эндогенными экзонуклеазами, например, XrnI, направлении от 5'-конца к 3'-концу[9]. В клетках млекопитающих отсутствует Ski7, и в nonstop-деградации участвует белок Hbs1 из того же семейства, белок Dom34, с которым связывается Hbs1, и компоненты комплекса экзосомы/Ski: Ski2/Mtr4 и Dis3. Hbs1-Dom34 связывается с экзосомой/Ski, формируя мультибелковый комплекс. Кроме того, для удаления белков, синтезированных с транскриптов без стоп-кодона, необходим белок листерин, содержащий RING-домен[11].

У бактерий

У бактерий для высвобождения зависшей рибосомы имеется особый механизм транс-трансляции. Ключевые молекулы, участвующие в этом процессе — особая транспортно-матричная РНК (тмРНК) и белок SmpB. тмРНК связывается с А-сайтом «зависшей» рибосомы, причём на конце участка, взаимодействующего с рибосомой, присоединена аминокислота аланин. Неподалёку от неё с тмРНК связан SmpB. Рибосома начинает транслировать тмРНК, при этом к полипептиду, синтезированному с дефектного транскрипта, прикрепляется особая аминокислотная последовательность (она считывается с тмРНК), которая направляет полипептид на деградацию. Рибосома, закончившая трансляцию тмРНК, диссоциирует и освобождается[4].

Примечания
  1. Garneau N. L., Wilusz J., Wilusz C. J. The highways and byways of mRNA decay. (англ.) // Nature Reviews. Molecular Cell Biology. — 2007. — February (vol. 8, no. 2). — P. 113—126. — doi:10.1038/nrm2104. — PMID 17245413.
  2. Кребс Дж., Голдштейн Э., Килпатрик С. Гены по Льюину. — М.: Лаборатория знаний, 2017. — С. 618. — 919 с. — ISBN 978-5-906828-24-8.
  3. Vasudevan S., Peltz S. W., Wilusz C. J. Non-stop decay--a new mRNA surveillance pathway. (англ.) // BioEssays : News And Reviews In Molecular, Cellular And Developmental Biology. — 2002. — September (vol. 24, no. 9). — P. 785—788. — doi:10.1002/bies.10153. — PMID 12210514.
  4. Venkataraman K., Guja K. E., Garcia-Diaz M., Karzai A. W. Non-stop mRNA decay: a special attribute of trans-translation mediated ribosome rescue. (англ.) // Frontiers In Microbiology. — 2014. — Vol. 5. — P. 93—93. — doi:10.3389/fmicb.2014.00093. — PMID 24653719.
  5. Aly H. H., Suzuki J., Watashi K., Chayama K., Hoshino S., Hijikata M., Kato T., Wakita T. RNA Exosome Complex Regulates Stability of the Hepatitis B Virus X-mRNA Transcript in a Non-stop-mediated (NSD) RNA Quality Control Mechanism. (англ.) // The Journal Of Biological Chemistry. — 2016. — 29 July (vol. 291, no. 31). — P. 15958—15974. — doi:10.1074/jbc.M116.724641. — PMID 27281821.
  6. Temperley R. J. Investigation of a pathogenic mtDNA microdeletion reveals a translation-dependent deadenylation decay pathway in human mitochondria (англ.) // Human Molecular Genetics. — 2003. — 15 July (vol. 12, no. 18). — P. 2341—2348. — ISSN 1460-2083. — doi:10.1093/hmg/ddg238.
  7. Karzai A. W., Roche E. D., Sauer R. T. The SsrA-SmpB system for protein tagging, directed degradation and ribosome rescue. (англ.) // Nature Structural Biology. — 2000. — June (vol. 7, no. 6). — P. 449—455. — doi:10.1038/75843. — PMID 10881189.
  8. van Hoof A., Frischmeyer P. A., Dietz H. C., Parker R. Exosome-mediated recognition and degradation of mRNAs lacking a termination codon. (англ.) // Science (New York, N.Y.). — 2002. — 22 March (vol. 295, no. 5563). — P. 2262—2264. — doi:10.1126/science.1067272. — PMID 11910110.
  9. Frischmeyer P. A. An mRNA Surveillance Mechanism That Eliminates Transcripts Lacking Termination Codons (англ.) // Science. — 2002. — 22 March (vol. 295, no. 5563). — P. 2258—2261. — ISSN 0036-8075. — doi:10.1126/science.1067338.
  10. Миронова Л. Н., Падкина М. В., Самбук Е. В. РНК: синтез и функции. — СПб.: Эко-вектор, 2017. — С. 272. — 287 с. — ISBN 978-5-906648-29-7.
  11. Saito S., Hosoda N., Hoshino S. The Hbs1-Dom34 protein complex functions in non-stop mRNA decay in mammalian cells. (англ.) // The Journal Of Biological Chemistry. — 2013. — 14 June (vol. 288, no. 24). — P. 17832—17843. — doi:10.1074/jbc.M112.448977. — PMID 23667253.

This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.