Синдром Макла — Уэльса

Синдром Макла — Уэльса (MWS) (иначе холодовой аутовоспалительный синдром) — это мутация в гене CIAS1 с развитием холодового аутовоспалительного синдрома. Является редким аутовоспалительным заболеванием наследственного характера (к 1998 году было описано не более 100 случаев[2]). Преимущественно этническая распространённость — народы Северной Европы. Тип наследования — аутосомно-доминантный. Генетическая основа — мутация гена CIAS1, расположенного на длинном плече 1-й хромосомы (1q44) и кодирующего белка криопирина (пурин-подобный белок преимущественно экспрессирующийся в лейкоцитах периферической крови)[3]. Данный белок является основной образуемого в клетке супрамолекулярного комплекса, называемого инфламмасомой, выполняющего функцию превращения pro-IL-1β (одного из основных провоспалительных цитокинов) в активную форму, а также принимающего участие в выполнении программы апоптоза. Холодовой аутовоспалительный синдром тесно связан с двумя другими синдромами: семейной холодовой крапивницы и мультисистемным воспалительным заболеванием неонатального возраста — фактически, все связаны с мутациями гена. В целом Синдром Макла — Уэльса относится к группе криопирин-связанных периодических синдромов (CAPS)[4].

Синдром Макла — Уэльса
МКБ-10 E85.0
L50.8
МКБ-10-КМ E85.0
МКБ-9-КМ 708.8[1]
OMIM 191900
DiseasesDB 30159
eMedicine ped/3092 
MeSH D056587

Предположительный патогенез

Мутация в гене CIAS1 приводит к увеличению активности белка криопирин. Этот белок отвечает за реакцию организма на повреждение или инфекцию. В это время химическое вещество интерлейкин 1β вырабатывают иммунные клетки макрофаги. Это химическое вещество взаимодействует с рецептором на поверхности других клеток иммунной системы, они дают симптомы воспаления, такие как лихорадка, артрит и недомогание. Во время болезни, повышение активности криопирина приводит к увеличению интерлейкина 1β. Это приводит к воспалению во всём теле с соответствующими симптомами[5].

Симптомы

Первые симптомы появляются после переохлаждения и переутомления через 1,5 — 2 часа: сыпь, жар (лихорадка). В основном симптомы идут в такой последовательности:

  1. Периодическая уртикарная сыпь
  2. Жар (лихорадка)
  3. Отёк суставов
  4. Конъюнктивит
  5. Лейкоцитоз
  6. Потеря слуха (из-за атрофии слухового нерва)
  7. Амилоидоз почек

Обычно смерть наступает из-за амилоидоза почек или остановки сердца.

История открытия и исследования

Впервые болезнь была описана в 1962 году британскими исследователями Томасом Джеймсом Маклом (англ. Thomas James Muckle) и Майклом Верноном Уэльсом (англ. Michael Vernon Wells)[6].

Макл и Уэльс описали семью из Дербишира, в которой крапивница, прогрессирующая перцептивная глухота и амилоидоз почек были объединены в преимущественно наследственный синдром. Новооткрытым заболеванием были затронуты пять поколений семьи. Вскрытие двух пациентов показало отсутствие Кортиева органа, атрофию улиткового нерва и амилоидную инфильтрацию почек. В 1969 году американский невролог Джозеф Ти. Блек (англ. Joseph T. Black) описал пораженных болезнью лиц в трех поколениях одной семьи и отметил боли в конечностях (артралгия), как один из симптомов[7].

Ревматолог Бертело и соавторы в 1994 году исследовали четыре поколения семьи, в которой у семи членов проявились различные признаки синдрома, связанные с биполярным афтозом (щечной и генитальной молочницей) в пяти случаях и цистинурию в одном, двое других родственников страдали от ихтиоза. Никаких признаков амилоидоза обнаружено не было[8].

В 1996 году исследователи сообщили о трех поколениях семьи, в которой три сестры страдали интермиттирующей (эпизодической) крапивницей, полиартралгией и периодическими болями в животе. У все троих наблюдавшихся диагностирована микрогематурия, но никаких доказательств амилоидоза почек. Микроскопическая гематурия была установлена также у их матери и дочери одной из них. Ни один из пациентов не имел признаков глухоты[9].

Гербиг с соавторами в 1998 году описали[10] 21-летняя женщину и её отца, страдавших от Синдрома Макла — Уэльса, у наблюдаемых задокументированы повышенные сывороточные уровни ИЛ-6 во время вспышки крапивницы. Симптомы и высокий уровень ИЛ-6 показали циркадный паттерн у дочери. Её крапивница преимущественно локализовалась на туловище и конечностях, была незудящая, и, казалось, следовала «внутренним часам» начинаясь после полудня, достигая кульминации к позднему вечеру, и затем исчезая в течение ночи. Все это часто сопровождалось лихорадкой, ознобами, спазмом кожных мышц, общим недомоганием и болями в конечностях, симптомы, как правило, чаще всего фиксировались по понедельникам. Утром не было абсолютно никаких симптомов. Пациент не может определенно выделить факторы приводящие к этому за исключением усталости и перегрева вызванного солнечной погодой. В возрасте 7 лет аудиограмма показала умеренную нейросенсорную тугоухость, но родители отказались от дальнейших исследований, поскольку отец, страдавший от аналогичных симптомов и показывавший постоянно повышенную скорость оседания эритроцитов, напротив чувствовал себя совершенно здоровым.

Исследовательская группа Гербига также заявила, что только около 100 случаев синдрома совмещающего симптомы крапивницы глухоты и амилоидоза были зарегистрированы после описания синдрома Маклом и Уэльсом в 1962 году у 9 членов семьи из Дербишира. Они предположили, что некоторые из спорадических случаев, в частности вероятно, были смешаны с другими расстройствами, к примеру, синдромом CINCA (хронический детский кожно-артикулярно-неврологический синдром)[11]. Они также указали на спорадический случай, описанный Линке и соавторами[12] в 1983 году в качестве вероятного примера к выдвинутой Маклом и Уэльсом конечной симптоматике синдрома[10].

Либерман и соавторы описали гистологические особенности поражения кожи в спорадическом случае синдрома Макла — Уэльса. Так пациент, 54-летний мужчина, имел бессимптомные, затухающие очаги высыпаний начиная с возраста 2 месяцев, часто сопровождавшиеся ознобом, артралгией и на поздних стадиях — болями в нижних конечностях. Его детство было осложнено стойкими лимфаденопатией, гепатоспленомегалией, отеком диска зрительного нерва, анемией, «подагрическими» артритами и увеличением скорости оседания эритроцитов без видимой причины. В возрасте 19 лет перцептивная тугоухость привела к необходимости ношения двухсторонних слуховых аппаратов, кроме того был прописан курс антибиотиков против почечной инфекции. В период с 20 до 40 лет у него было несколько эпизодов культуро-отрицательного эозинофильного менингита с комой или судорогами. Установлено, что это была частичная реакция на кортикостероиды, и следовательно, исследователи предположили васкулит центральной нервной системы. Мозговая биопсия показала хронический менингит с васкулярной астроглиальной реакцией без васкулита. В период с 30 до 50 лет он страдал рецидивными болями в животе, обильным поносом и нефротическим синдромом, требующим перитонеального диализа. Ректальная и почечная биопсии показали амилоидные отложения. В возрасте 50 лет ему была сделана двухсторонняя трансплантация роговицы по причине ленточной кератопатии (кальцификации роговицы). В возрасте 54 лет, несмотря на противовоспалительную терапию, в том числе преднизолоном, азатиоприном и циклоспорином, его состояние постепенно ухудшилось, и он умер во время гипотензивного эпизода. Семейный анамнез был отрицательным для того что бы сделать вывод о соответствии симптомам синдрома Макла — Уэльса. Диагноз синдром Макла — Уэльса был поставлен лишь незадолго до смерти пациента[13].

Диагностика

В клинической практике отмечаются приступы лихорадки, сопровождающиеся артралгией, уртикарной сыпью (без зуда), явлениями конъюнктивита, реже — микрогематурия, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, боли в животе. Иногда встречаются другие симптомы, характерные для родственных синдромов CAPS: реакция на холод, неврологические проявления (галлюцинации). У больных выявляют положительный тест ревматических розеток, увеличение содержания IgG и IgA, повышение СОЭ, лейкоцитоз. При лабораторном исследовании во время приступа определяется повышение С-реактивного белка, лейкоцитоз. Прогноз определяется глухотой, развивающейся вследствие атрофии слухового нерва, симптомами прогрессирующего мультиорганного амилоидоза АА типа.

Лечение
  • Анакинра (МНН, торговое наименование — Кинерет), рекомбинантный антагонист рецептора ИЛ-1Р. Назначение этого препарата больным приводит к исчезновению воспалительных симптомов уже через день после начала лечения, может привести к улучшению слуха[14]; также иногда применяются стероиды в высоких дозах.
  • Рилонацепт (МНН, также известный как IL-1 Trap, торговое название — Аркалист), ингибитор интерлейкина-1, димерный гибридный белок для лечения CAPS.
  • Канакинумаб (МНН, торговое название — Иларис), человеческие моноклональные антитела направленные против интерлейкина-1β.

В популярной культуре

В 14 серии 7 сезона телесериала «Доктор Хаус» с этим синдромом обратился пациент.

Примечания
  1. Monarch Disease Ontology release 2018-06-29sonu — 2018-06-29 — 2018.
  2. Gerbig, A. W., Dahinden, C. A., Mullis, P., Hunziker, T. Circadian elevation of IL-6 levels in Muckle-Wells syndrome: a disorder of the neuro-immune axis? // Quarterly Journal of Medicine. — 91: 489—492, 1998. — PMID 9797932
  3. Cuisset, L., Drenth, J. P. H., Berthelot, J.-M., Meyrier, A., Vaudour, G., Watts, R. A., Scott, D. G. I., Nicholls, A., Pavek, S., Vasseur, C., Beckmann, J. S., Delpech, M., Grateau, G. Genetic linkage of the Muckle-Wells syndrome to chromosome 1q44. // American Journal of Human Genetics. — 65: 1054—1059, 1999. — PMID 10486324
  4. Hoffman, H. M., Mueller, J. L., Broide, D. H., Wanderer, A. A., Kolodner, R. D. Mutation of a new gene encoding a putative pyrin-like protein causes familial cold autoinflammatory syndrome and Muckle-Wells syndrome. // Nature Genetics. — 29: 301—305, 2001. — PMID 11687797
  5. Mariathasan S, Weiss DS, Newton K, McBride J, O’Rourke K, Roose-Girma M, Lee WP, Weinrauch Y, Monack DM, Dixit VM. Cryopyrin activates the inflammasome in response to toxins and ATP. // Nature. — 440 (7081): 228-32. (9 March 2006). — PMID 16407890
  6. Muckle, T. J., Wells, M. Urticaria, deafness and amyloidosis: a new heredo-familial syndrome. // Quarterly Journal of Medicine. — 31: 235—248, 1962. — PMID 14476827
  7. Black, J. T. Amyloidosis, deafness, urticaria and limb pains: a hereditary syndrome. // Annals of Internal Medicine. — 70: 989—994, 1969. — PMID 5769632
  8. Berthelot, J.-M., Maugars, Y., Robillard, N., Pascal, O., Stalder, J.-F., David, A., Prost, A. Autosomal dominant Muckle-Wells syndrome associated with cystinuria, ichthyosis, and aphthosis in a four-generation family. // American Journal of Medical Genetics. — 53: 72-74, 1994. — PMID 7802040
  9. Throssell, D., Feehally, J., Trembath, R., Walls, J. Urticaria, arthralgia, and nephropathy without amyloidosis: another variant of the Muckle-Wells syndrome? // Clinical Genetics. — 49: 130—133, 1996. — PMID 8737977
  10. Gerbig, A. W., Dahinden, C. A., Mullis, P., Hunziker, T. Circadian elevation of IL-6 levels in Muckle-Wells syndrome: a disorder of the neuro-immune axis? // Quarterly Journal of Medicine. — 1998 Jul;91(7): 489—492. — PMID 9797932
  11. Prieur, A. M., Griscelli, C., Lampert, F., Truckenbrodt, H., Guggenheim, M. A., Lovell, D. J., Pelkonnen, P., Chevrant-Breton, J., Ansell, B. M. A chronic, infantile, neurological, cutaneous and articular (CINCA) syndrome: a specific entity analysed in 30 patients. // Scandinavian Journal of Rheumatology — Supplement. — 66: 57-68, 1987. — PMID 3482735
  12. Linke, R. P., Heilmann, K. L., Nathrath, W. B. J., Eulitz, M. Identification of amyloid A protein in a sporadic Muckle-Wells syndrome: N-terminal amino acid sequence after isolation from formalin-fixed tissue. //Laboratory Investigation. — 48: 698—704, 1983. — PMID 6406764
  13. Lieberman, A., Grossman, M. E., Silvers, D. N. Muckle-Wells syndrome: case report and review of cutaneous pathology. // Journal of the American Academy of Dermatology. — 39: 290—291, 1998. — PMID 9704852
  14. Rynne M, MacLean C, Bybee A, McDermott MF, Emery P. Hearing improvement in a patient with variant Muckle‐Wells syndrome in response to interleukin 1 receptor antagonism. // Annals of the rheumatic diseases. — 2006 April; 65(4): 533-4. — PMC 1798106. — PMID 16531551

Литература
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.