Недостаточность дигидроптеридинредуктазы

Недостаточность дигидроптеридинредуктазы — генетическое расстройство синтеза тетрагидробиоптерина (BH4), вызываемое мутациями гена QDPR. Мутации гена нарушают работу фермента 6,7-дигидроптеридинредуктазы (ДГПР), отвечающего за регенерацию BH4. Тип наследования - аутосомно-рецессивный.

Заболевание проявляется такими симптомами, как повышение концентрации фенилаланина (гиперфенилаланинемия), микроцефалия, гипотония, умственная отсталость и эпилептические судороги.

Диагностика

Для надёжной диагностики заболевания выполняют анализ активности фермента ДГПР методом сухой капли крови (Dried Blood Spot, DBS) — этот анализ позволяет отличить недостаточность ДГПР от других форм недостаточности BH4[1].

Терапия
Снижение уровня фенилаланина в крови у пациента с недостаточностью дигидроптеридинредуктазы после назначения сапроптерина. Для сравнения, нормальный диапазон составляет до 25 до 90 мкмоль/л. Момент назначения сапроптерина дигидрохлорида (20 мг/кг/сутки) указан стрелкой. В 2019 году пациент был переведен на дозу 30 мг/кг/сутки. Из описания клинического случая, Charles Marques Lourenço et al., 2021 год.[2]

Терапия заключается в назначении диеты с ограничением фенилаланина, сопровождающейся систематическим мониторингом уровней фенилаланина в крови. Помимо диеты для контроля уровня фенилаланина может назначаться сапроптерин, искусственный аналог тетрагидробиоптерина.

Для восполнения уровня дофамина в мозге пациентам назначают леводопу в сочетании с ингибитором декарбоксилазы ароматических аминокислот, действующим за пределами ЦНС (карбидопа или бенсеразид). Ингибитор позволяет леводопе превращаться в дофамин именно в центральной нервной системе, повышая эффективность терапии.

Поскольку недостаточность BH4 при данном заболевании затрудняет преобразование триптофана в 5-гидрокситриптофан в реакции, в которой BH4 является кофактором триптофангидроксилазы 2, пациенты страдают от недостатка серотонина в центральной нервной системе. Для коррекции этого недостатка назначается 5-гидрокситриптофан.

При недостаточности ДГПР наблюдается более выраженная церебральная фолатная недостаточность, чем при иных формах недостаточности тетрагидробиоптерина: у пациентов значительно снижается уровень 5-метилтетрагидрофолата в спинномозговой жидкости. Ввиду этого пациентам назначают фолиниевую кислоту - разновидность фолата, хорошо проникающую через гематоэнцефалический барьер.[3] Назначение фолиевой кислоты, синтетической формы фолата, противопоказано, поскольку фолиевая кислота крепко связывается с фолатным рецептором-альфа и может затруднять поступление фолата в ЦНС.[1]

Эпидемиология

Первый пациент с недостаточностью дигидроптеридинредуктазы был описан в 1975 году.[2] Заболевание диагностируется крайне редко: по состоянию на конец 2020 года в международной базе данных BIODEF, посвященной различным формам недостаточности BH4, было описано всего 303 случая недостаточности дигидроптеридинредуктазы.[2]

См. также

Литература

Примечания
  1. Opladen T, López-Laso E, Cortès-Saladelafont E, Pearson TS, Sivri HS, Yildiz Y, Assmann B, Kurian MA, Leuzzi V, Heales S, Pope S, Porta F, García-Cazorla A, Honzík T, Pons R, Regal L, Goez H, Artuch R, Hoffmann GF, Horvath G, Thöny B, Scholl-Bürgi S, Burlina A, Verbeek MM, Mastrangelo M, Friedman J, Wassenberg T, Jeltsch K, Kulhánek J, Kuseyri Hübschmann O (May 2020). “Consensus guideline for the diagnosis and treatment of tetrahydrobiopterin (BH4) deficiencies”. Orphanet Journal of Rare Diseases. 15 (1): 126. DOI:10.1186/s13023-020-01379-8. PMC 7251883. PMID 32456656.
  2. Sapropterin dihydrochloride therapy in dihydropteridine reductase deficiency: Insight from the first case with molecular diagnosis in Brazil - Lourenço - - JIMD Reports - Wiley Online Library.
  3. (2013) Emery and Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics. Chapter 92. Amino Acid Metabolism. 92.1.7. DHPR Deficiency, by Raymond Y.Wang, William R.Wilcox, and Stephen D.Cederbaum
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.