Глициновый рецептор

Обнаружено 4 гена, кодирующие различные α-субъединицы. Дополнительные различия в структуре возникают благодаря альтернативному сплайсингу экзонов, кодирующих участки N-конца и внутриклеточной петли. Большинство полипептидных цепей закодированы в нескольких участках гена, так называемых экзонах. Экзоны могут образовывать различные комбинации, что приводит к созданию мРНК для множественных изоформ субъединиц. Во время транскрипции определяется, какие из частей мРНК будут использованы для трансляции. Часть экзонов вырезается, и оставшиеся части мРНК соединяются. Также был зафиксирован случай редактирования мРНК одной из субъединиц. Последовательность различных α-субъединиц совпадает более чем на 80 %. Считается, что именно их различающиеся части ответственны за связывание ГлиР с глицином и стрихнином. Пока что у млекопитающих найден всего 1 ген, кодирующий β-субъединицы. Их функция — закрепление ГлиР в мембране благодаря своей гидрофобной части. Видоизменение β-субъединиц (в пределах нормы) не влияет на активацию ГлиР и его ответную реакцию. Механизмы, отвечающие за закрепление рецептора в мембране и его посттрансляционные модификации, изучены плохо. Считается, что присоединение углеводородов к N-концу субъединиц необходимо для сборки рецептора и его встраивания в мембрану.

Так как последовательности субъединиц рецепторов гомологичны у всех рецепторов, принадлежащих к 1 группе лигандзависимых ионных каналов, то, видимо, они имеют общую структурную организацию. На основе этого можно установить, что глицин присоединяется к ВКД рецептора, между (+)- и (-)-границами соседних субъединиц, и связывается с участками на обеих. Недавние исследования показали, что в соединении с глицином играют роль и α-, и β-субъединицы, причем участки на их (-)-концах связываются с карбоксигруппой глицина, а на (+)-концах — с аминогруппой. У гетеромерных (состоящих и из α-, и из β-субъединиц) рецепторов существует несколько видов границ (интерфейсов) — βα, αβ и ββ, и у них разная способность связывания с глицином и стрихнином. Так как у алкалоида похожий, но не идентичный способ связывания с ГлиР, он предпочитает интерфейсы βα, тогда как глицин связывается и с интерфейсом αβ. Про интерфейс ββ нет достоверных сведений.

Так как расстояние между участками связывания ГлиР с лигандом и той его частью, где находится ионный канал, невелико, то изменения конформации белка при соединении с глицином должны влиять на открытие канала. Точный механизм этого неизвестен, несмотря на то, что ВКД гомологичных рецепторов изучен хорошо. Однако существуют предположения, что изменения конформации молекулы ведут к взаимодействию интерфейсов ВКД и петель, соединяющих трансмембранные участки, благодаря чему и открывается канал. После этого ионы Cl¯ проникают в клетку, мембрана гиперполяризуется, и потребуется большее количество сигналов от возбуждающего нейрона, чтобы в нейроне возник импульс.

Экспрессия генов α-субъединиц ГлиР зависит от местоположения нейрона, а также различается в разные периоды развития. Например, мРНК и белок α1 встречается у взрослых в спинном и головном мозге, а также в клетках-палочках, тогда как уровень α2 максимален при рождении, а у взрослых α2 встречается лишь в небольших количествах в гиппокампе, мозговой коре и таламусе. Β-субъединицы широко распространены в ЦНС млекопитающих и до, и после рождения. Глицин в ЦНС взрослых — это в основном тормозной нейромедиатор, тогда как у эмбрионов он является возбуждающим. Это возможно благодаря тому, что у зародышей концентрация Cl¯ в клетке выше, чем во внешней среде, поэтому ГлиР при открытии канала вызывает деполяризацию мембраны. Эта возбуждающая функция ГлиР важна для генезиса синапсов. На первых стадиях после рождения благодаря работе K+/Cl¯-транспортера концентрация Cl ¯ в клетке падает, и ГлиР выполняет уже гиперполяризующую функцию.

Кроме глицина, тормозную роль по отношению к нейронам играет также аминокислота таурин. Она выделяется внесинаптически клетками коры во время эмбриогенеза и, как выяснилось, влияет на её развитие благодаря внесинаптическим ГлиР, содержащим α2-субъединицы. Оказалось, что с их помощью таурин регулирует число палочек в развивающейся сетчатке. Хотя в основном нервные клетки взаимодействуют друг с другом при помощи синапсов, существуют, как в данном случае, внесинаптические рецепторы. Видимо, их цель — восприятие относительно слабого, не нацеленного сигнала в ситуации, когда медиатор высвобождается не везикулярно и/или при диффузии нейромедиатора из соседних синапсов. Так что, возможно, наличие ГлиР, состоящих из α2-субъединиц, в таламусе и гиппокампе может быть нужно для слабого (тонического) торможения нейронов таурином.

Хотя в целом различия между изоформами ГлиР невелики, они играют разную роль в организме млекопитающих, как показали исследования сетчатки. Глициновые синапсы играют важную роль в восприятии света сетчаткой. В различных клетках сетчатки присутствуют ГлиР из различных α-субъединиц (α1, α2, α3), и хотя они могут встречаться в одном слое, доказано, что вероятность их нахождения в одном и том же синапсе менее 10 %. Так что в одном синапсе присутствует 1 тип ГлиР, и, видимо, они выполняют разные функции в сетчатке.

Физиологические симптомы отравления стрихнином — постоянное возбуждение мотонейронов, сенсорных нейронов, а также общее ощущение боли. В дорзальном роге спинного мозга сенсорные нейроны образуют синапсы с интернейронами — первичным центром обработки болевой информации, где сеть тормозных нейронов регулирует передачу сигнала дальше, в головной мозг. Так что стрихнин, блокируя ГлиР, многократно усиливает болевые ощущения. Стимуляция ГлиР может ослабить боль, и это тема для дальнейших исследований в области обезболивания и анестезии.

Несмотря на то, что разные ГлиР являются частями разных систем и выполняют различные функции, пока что сложно установить физиологические последствия различных схем их распределения из-за недостатка специфических антагонистов (веществ, блокирующих рецептор). Некоторые влияют сильнее на один подтип, чем на другой, однако их совсем нельзя назвать специфичными.

Недавно было обнаружено, что существуют совпадения между определенными участками субъединиц ГлиР и взаимодействующими с лигандом участками каннабиноидных рецепторов. Действительно, некоторые типы каннабиноидов тормозят синаптические токи, вызываемые глицином при его высокой концентрации. Что интересно, при низкой концентрации глицина каннабиноиды, наоборот, усиливают ток. Возможно, в дальнейшем каннабиноиды будут использоваться как анестетик (сейчас они используются в связи с каннабиноидными рецепторами).

Возможность анестезии благодаря усилению токов, создаваемых ГлиР — важная цель современной медицины. Существует несколько анестетиков, влияющих на этот рецептор, и хотя точный механизм их действия неясен, существует гипотеза, что они присоединяются к двум соседним трансмембранным частям. Возможно, на них может влиять и алкоголь.