PCSK9

Пропротеиновая конвертаза относится к подсемейству протеиназ K семейства секреторных субтилаз. Белок синтезируется в виде растворимого неактивного зимогена, который аутокаталитически (самопроизвольно) активируется во время внутримолекулярного процессинга в эндоплазматическом ретикулуме и действует как пропротеиновая конвертаза.

PCSK9 играет важную регуляторную роль в гомеостазе холестерина. Связывание PCSK9 с EGF-A доменом рецептора липопротеинов низкой плотности приводит к деградации рецептора. Снижение уровня рецептора липопротеинов низкой плотности, в свою очередь, вызывает пониженный метаболизм липопротеинов низкой плотности, что может привести к гиперхолестеринемии.

Кроме этого PCSK9 играет роль в дифференциации кортикальных нейронов.

Некоторые мутации гена PCSK9 могут приводить как к снижению, так и к увеличению холестерина крови. Мутации, которые нарушают связывание PCSK9 с LDLR, приводят к увеличению эффективности работы рецептора и, как следствие этого, к понижению концентрации холестерина в крови. У таких носителей наблюдается пониженный холестерин липопротеинов низкой плотности и снижение риска инфаркта миокарда.

• Abifadel M., Rabès J.P., Boileau C., Varret M. [After the LDL receptor and apolipoprotein B, autosomal dominant hypercholesterolemia reveals its third protagonist: PCSK9] (фр.) // Ann. Endocrinol. (Paris). — 2007. — Июнь (т. 68, № 2—3). — С. 138—146. — doi:10.1016/j.ando.2007.02.002. — PMID 17391637.
• Allard D., Amsellem S., Abifadel M., Trillard M., Devillers M., Luc G., Krempf M., Reznik Y., Girardet J.P., Fredenrich A., Junien C., Varret M., Boileau C., Benlian P., Rabès J.P. Novel mutations of the PCSK9 gene cause variable phenotype of autosomal dominant hypercholesterolemia (англ.) // Hum. Mutat. : journal. — 2005. — November (vol. 26, no. 5). — P. 497. — doi:10.1002/humu.9383. — PMID 16211558.
• Benjannet S., Rhainds D., Essalmani R., Mayne J., Wickham L., Jin W., Asselin M.C., Hamelin J., Varret M., Allard D., Trillard M., Abifadel M., Tebon A., Attie A.D., Rader D.J., Boileau C., Brissette L., Chrétien M., Prat A., Seidah N.G. NARC-1/PCSK9 and its natural mutants: zymogen cleavage and effects on the low density lipoprotein (LDL) receptor and LDL cholesterol (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2004. — November (vol. 279, no. 47). — P. 48865—48875. — doi:10.1074/jbc.M409699200. — PMID 15358785.
• Cohen J., Pertsemlidis A., Kotowski I.K., Graham R., Garcia C.K., Hobbs H.H. Low LDL cholesterol in individuals of African descent resulting from frequent nonsense mutations in PCSK9 (англ.) // Nat. Genet. : journal. — 2005. — February (vol. 37, no. 2). — P. 161—165. — doi:10.1038/ng1509. — PMID 15654334.
• Lalanne F., Lambert G., Amar M.J., Chétiveaux M., Zaïr Y., Jarnoux A.L., Ouguerram K., Friburg J., Seidah N.G., Brewer H.B., Krempf M., Costet P. Wild-type PCSK9 inhibits LDL clearance but does not affect apoB-containing lipoprotein production in mouse and cultured cells (англ.) // J. Lipid Res. : journal. — 2005. — June (vol. 46, no. 6). — P. 1312—1319. — doi:10.1194/jlr.M400396-JLR200. — PMID 15741654.
• Lambert G. Unravelling the functional significance of PCSK9 (неопр.) // Curr. Opin. Lipidol.. — 2007. — June (т. 18, № 3). — С. 304—309. — doi:10.1097/MOL.0b013e3281338531. — PMID 17495605.
• Leren T.P. Mutations in the PCSK9 gene in Norwegian subjects with autosomal dominant hypercholesterolemia (англ.) // Genetics : journal. — Genetics Society of America, 2004. — May (vol. 65, no. 5). — P. 419—422. — doi:10.1111/j.0009-9163.2004.0238.x. — PMID 15099351.
• Maxwell K.N., Breslow J.L. Adenoviral-mediated expression of Pcsk9 in mice results in a low-density lipoprotein receptor knockout phenotype (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2004. — May (vol. 101, no. 18). — P. 7100—7105. — doi:10.1073/pnas.0402133101. — PMID 15118091.
• Maxwell K.N., Soccio R.E., Duncan E.M., Sehayek E., Breslow J.L. Novel putative SREBP and LXR target genes identified by microarray analysis in liver of cholesterol-fed mice (англ.) // J. Lipid Res. : journal. — 2003. — November (vol. 44, no. 11). — P. 2109—2119. — doi:10.1194/jlr.M300203-JLR200. — PMID 12897189.
• Naoumova R.P., Tosi I., Patel D., Neuwirth C., Horswell S.D., Marais A.D., van Heyningen C., Soutar A.K. Severe hypercholesterolemia in four British families with the D374Y mutation in the PCSK9 gene: long-term follow-up and treatment response (англ.) // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. : journal. — 2005. — December (vol. 25, no. 12). — P. 2654—2660. — doi:10.1161/01.ATV.0000190668.94752.ab. — PMID 16224054.
• Naureckiene S., Ma L., Sreekumar K., Purandare U., Lo C.F., Huang Y., Chiang L.W., Grenier J.M., Ozenberger B.A., Jacobsen J.S., Kennedy J.D., DiStefano P.S., Wood A., Bingham B. Functional characterization of Narc 1, a novel proteinase related to proteinase K (англ.) // Archives of Biochemistry and Biophysics : journal. — Elsevier, 2003. — December (vol. 420, no. 1). — P. 55—67. — doi:10.1016/j.abb.2003.09.011. — PMID 14622975.
• Ouguerram K., Chetiveaux M., Zair Y., Costet P., Abifadel M., Varret M., Boileau C., Magot T., Krempf M. Apolipoprotein B100 metabolism in autosomal-dominant hypercholesterolemia related to mutations in PCSK9 (англ.) // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. : journal. — 2004. — August (vol. 24, no. 8). — P. 1448—1453. — doi:10.1161/01.ATV.0000133684.77013.88. — PMID 15166014.
• Pisciotta L., Priore Oliva C., Cefalù A.B., Noto D., Bellocchio A., Fresa R., Cantafora A., Patel D., Averna M., Tarugi P., Calandra S., Bertolini S. Additive effect of mutations in LDLR and PCSK9 genes on the phenotype of familial hypercholesterolemia (англ.) // Atherosclerosis : journal. — 2006. — June (vol. 186, no. 2). — P. 433—440. — doi:10.1016/j.atherosclerosis.2005.08.015. — PMID 16183066.
• Shibata N., Ohnuma T., Higashi S., Higashi M., Usui C., Ohkubo T., Watanabe T., Kawashima R., Kitajima A., Ueki A., Nagao M., Arai H. No genetic association between PCSK9 polymorphisms and Alzheimer's disease and plasma cholesterol level in Japanese patients (англ.) // Genetics : journal. — Genetics Society of America, 2005. — December (vol. 15, no. 4). — P. 239. — doi:10.1097/00041444-200512000-00004. — PMID 16314752.
• Sun X.M., Eden E.R., Tosi I., Neuwirth C.K., Wile D., Naoumova R.P., Soutar A.K. Evidence for effect of mutant PCSK9 on apolipoprotein B secretion as the cause of unusually severe dominant hypercholesterolaemia (англ.) // Human Molecular Genetics : journal. — Oxford University Press, 2005. — May (vol. 14, no. 9). — P. 1161—1169. — doi:10.1093/hmg/ddi128. — PMID 15772090.
• Timms K.M., Wagner S., Samuels M.E., Forbey K., Goldfine H., Jammulapati S., Skolnick M.H., Hopkins P.N., Hunt S.C., Shattuck D.M. A mutation in PCSK9 causing autosomal-dominant hypercholesterolemia in a Utah pedigree (англ.) // Hum. Genet. : journal. — 2004. — March (vol. 114, no. 4). — P. 349—353. — doi:10.1007/s00439-003-1071-9. — PMID 14727179.
• Varret M., Rabès J.P., Saint-Jore B., Cenarro A., Marinoni J.C., Civeira F., Devillers M., Krempf M., Coulon M., Thiart R., Kotze M.J., Schmidt H., Buzzi J.C., Kostner G.M., Bertolini S., Pocovi M., Rosa A., Farnier M., Martinez M., Junien C., Boileau C. A third major locus for autosomal dominant hypercholesterolemia maps to 1p34.1-p32 (англ.) // Am. J. Hum. Genet. : journal. — 1999. — May (vol. 64, no. 5). — P. 1378—1387. — doi:10.1086/302370. — PMID 10205269.