HCN-канал

Управляемые циклическими нуклеотидами гиперполяризационно-активируемые каналы (англ. Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated (HCN) channels) — это интегральные белки, которые являются неселективными лиганд-зависимыми катионными каналами в мембранах клеток сердца и головного мозга[1]. HCN-каналы иногда обозначают как «каналы-водители ритма», поскольку они участвуют в генерации ритмической активности клетками сердца и головного мозга. HCN-каналы кодируются четырьмя генами (HCN1, 2, 3, 4) и экспрессируются в сердце, центральной и периферической нервной системе и фоторецепторах сетчатки[2][3].

Ионные токи через HCN-каналы, обозначаемые как If (англ. funny — забавный/странный) или Ih (англ. hyperpolarizing — гиперполяризирующий) в сердце и Ih, Iq (англ. query — странный) в нервной системе[4], играют ключевую роль в контроле над сердечной и нейрональной ритмической активностью («токи-водители ритма»). Такое обозначение (funny и query) они получили из-за того, что их активация происходит при гиперполяризации, в то время как обычно ионные каналы активируются при деполяризации. Процесс активации канала облегчается при присоединении цАМФ. HCN-каналы не инактивируются при деполяризации. В нервной системе они, по всей видимости, отвечают за регуляцию цикла сон-бодорствование, ритм дыхания и ритмической активности, участвующей в синхронизации различных областей мозга, необходимой для их совместной работы[4].

Структура и свойства
Структура HCN канала. Канал состоит из 6 трансмембранных доменов и внутриклеточного C-конца. Домен S4 является потенциалзависимым сенсором.

HCN-каналы принадлежат к суперсемействам потенциал-зависимых калиевых каналов (Kv) и каналов, управляемых циклическими нуклеотидами (CNG), что отличает их от остальных потенциал-зависимых каналов. HCN-каналы состоят из 4 субъединиц, которые могут быть как одинаковыми, так и отличаться друг от друга[4]. Однако, in vivo чаще встречаются каналы, состоящие из субъединиц одного типа[5]. Каждая субъединица содержит шесть трансмембранных (S1—6) доменов, включая позитивно заряженный потенциалзависимый сенсор (S4), область поры, расположенную между S5 и S6 и несущую GYG мотив калиевых каналов и домен связывания циклических нуклеотидов (CNBD) на С-конце. Изоформы HCN высококонсервативны относительно трансмембранных доменов и участка связывания циклических нуклеотидов (на 80—90 % идентичны), но различаются своими амино- и карбокси-концами[6]. HCN-каналы, состоящие из субъединиц одного типа, отличаются по своим свойствам. Так, наиболее чувствительными к регуляции через цАМФ являются HCN2 и HCN4. Наибольшей скоростью активации обладают HCN1-каналы, а наименьшей HCN4[5].

Функции в сердце

В синоатриальном узле наиболее распространённой является изоформа HCN4, однако, изоформы HCN1 и HCN2 так же встречаются, хоть и в гораздо меньших количествах. Ионный ток через HCN каналы, называемый «funny» (забавный) или пейсмейкерным током (If), играет ключевую роль в генерации и регуляции автоматии сердца[7].

Функции в нервной системе

Все четыре типа субъединиц HCN-канала экспрессируются в мозге[3]. HCN1 встречается чаще всего в коре головного мозга во всех слоях [8], гиппокампе, коре мозжечка и стволе мозга. HCN2 экспрессируется в таламусе, бледном шаре, ядрах ствола мозга. HCN3 характерен для нижних отделов нервной системы. HCN4 присутствует в ядрах таламуса, базальных ганглиях и хабенулярном комплексе. Обнаруживаются HCN-каналы и в периферической нервной системе[5]. В дополнение к их роли в качестве водителей ритмической или осцилляторной активности, HCN-каналы могут регулировать возбудимость нейронов. Так, в пирамидальных нейронах коры и гиппокампа HCN-каналы расположены, в основном, на апикальных дендритах, регулируя их возбудимость и связанность нейронной сети[9]. Некоторые исследование позволяют судить об их роли в восприятии кислого вкуса, координации моторных актов и некоторых аспектов обучения и памяти. Существуют доказательства, что HCN-каналы играют определённую роль в развитии эпилепсии[10] и невропатической боли. Было показано, что HCN-каналы участвуют в сенсорных нейронов обонятельного анализатора, определяемого их активностью[11].

Примечания
  1. Lüthi A., McCormick D. A. H-current: properties of a neuronal and network pacemaker (англ.) // Neuron. — 1998-07-01. — Vol. 21, no. 1. — P. 9—12. — ISSN 0896-6273. — doi:10.1016/S0896-6273(00)80509-7.
  2. Kaupp U. B., Seifert R. Molecular Diversity of Pacemaker Ion Channels (англ.) // Annual Review of Physiology. — 2001-01-01. — Vol. 63, no. 1. — P. 235–257. — doi:10.1146/annurev.physiol.63.1.235.
  3. Notomi T., Shigemoto R. Immunohistochemical localization of Ih channel subunits, HCN1–4, in the rat brain (англ.) // The Journal of Comparative Neurology. — 2004-04-05. — Vol. 471, no. 3. — P. 241–276. — ISSN 1096-9861. — doi:10.1002/cne.11039.
  4. Santoro B. et al. Identification of a Gene Encoding a Hyperpolarization-Activated Pacemaker Channel of Brain (англ.) // Cell. — 1998-05-29. — Vol. 93, no. 5. — P. 717—729. — doi:10.1016/S0092-8674(00)81434-8.
  5. He C. et al. Neurophysiology of HCN channels: From cellular functions to multiple regulations // Progress in Neurobiology. — 2014-01-01. — Т. 112. — С. 1—23. — doi:10.1016/j.pneurobio.2013.10.001. — PMID 24184323.
  6. Baruscotti M., Bucchi A., DiFrancesco D. Physiology and pharmacology of the cardiac pacemaker (“funny”) current (англ.) // Pharmacology & Therapeutics. — 2005-07-01. — Vol. 107, no. 1. — P. 59–79. — doi:10.1016/j.pharmthera.2005.01.005.
  7. Larsson H. P. How is the heart rate regulated in the sinoatrial node? Another piece to the puzzle (англ.) // The Journal of General Physiology. — 2010-09-01. — Vol. 136, no. 3. — P. 237—241. — ISSN 0022-1295. — doi:10.1085/jgp.201010506.
  8. Brian E. Kalmbach, Anatoly Buchin, Brian Long, Jennie Close, Anirban Nandi. h-Channels Contribute to Divergent Intrinsic Membrane Properties of Supragranular Pyramidal Neurons in Human versus Mouse Cerebral Cortex // Neuron. — 2018-12-05. — Т. 100, вып. 5. — С. 1194–1208.e5. — ISSN 1097-4199. — doi:10.1016/j.neuron.2018.10.012.
  9. Lörincz A. et al. Polarized and compartment-dependent distribution of HCN1 in pyramidal cell dendrites // Nature Neuroscience. — Т. 5, № 11. — С. 1185—1193. — doi:10.1038/nn962.
  10. Sangwook Jung, James B. Bullis, Ignatius H. Lau, Terrance D. Jones, Lindsay N. Warner. Downregulation of dendritic HCN channel gating in epilepsy is mediated by altered phosphorylation signaling // The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience. — 2010-05-12. — Т. 30, вып. 19. — С. 6678–6688. — ISSN 1529-2401. — doi:10.1523/JNEUROSCI.1290-10.2010.
  11. Mobley A. S. et al. Hyperpolarization-Activated Cyclic Nucleotide-Gated Channels in Olfactory Sensory Neurons Regulate Axon Extension and Glomerular Formation (англ.) // The Journal of Neuroscience. — 2010-12-08. — Vol. 30, no. 49. — P. 16498–16508. — ISSN 0270-6474. — doi:10.1523/JNEUROSCI.4225-10.2010.

Ссылки
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.