Синдром избытка ароматазы

Синдром избытка ароматазы — редкий генный и эндокринный синдром, который характеризуется избыточной экспрессией ароматазы, фермента, ответственного за биосинтез эстрогенных половых гормонов из андрогенов, что, в свою очередь, приводит к чрезмерному уровню циркулирующих эстрогенов и, соответственно симптомы гиперэстрогенизма. Он затрагивает оба пола, проявляясь у мужчин как выраженная или полная фенотипическая феминизация за исключением гениталий, а у женщин - как гиперфеминизация[2][3][4][5].

Синдром избытка ароматазы
МКБ-10-КМ E30.1
МКБ-9-КМ 259.8[1]
OMIM 139300
MeSH C537436 и C000591739

На сегодняшний день в медицинской литературе описаны 30 мужчин и 8 женщин с данным синдромом из 15 и 7 семей, соответственно[2][3].

Симптомы

Наблюдаемые физиологические аномалии синдрома включают сильную сверхэкспрессию ароматазы и, соответственно, чрезмерные уровни эстрогенов, включая эстрон и эстрадиол[4], и очень высокую скорость периферического превращения андрогенов в эстрогены. В одном исследовании было обнаружено, что экспрессия клеточной ароматазы мРНК у пациентки по меньшей мере в 10 раз выше по сравнению с контрольными значениями, а соотношение эстрадиол/тестостерон после инъекции тестостерона у пациента-мужчины в 100 раз превышает контрольное значение[3]. Кроме того, в другом исследовании было обнаружено, что андростендион, тестостерон и дигидротестостерон были либо низкими, либо нормальными у мужчин, а уровни фолликулостимулирующего гормона были очень низкими (вероятно, из-за подавления эстрогеном, который оказывает антигонадотропный эффект), как форма отрицательной обратной связи на выработку половых стероидов в достаточно больших количествах[6], тогда как уровень лютеинизирующего гормона был нормальным[7].

Согласно недавнему отчёту, уровни эстрона были повышены у 17 из 18 пациентов (94%), в то время как уровни эстрадиола были повышены только у 13 из 27 пациентов (48%)[2]. Таким образом, эстроген является основным эстрогеном, повышенным в этом состоянии[2]. У более чем половины пациентов уровень андростендиона и тестостерона в крови циркулирует от низкого до субнормального[2]. Отношение циркулирующего эстрадиола к тестостерону составляет >10 в 75% случаев[2]. Считается, что уровни ФСГ постоянно низкие в этом состоянии, в то время как уровни ЛГ находятся в диапазоне от низкого до нормального[2].

Примечательно, что гинекомастия наблюдается у пациентов, у которых уровень эстрадиола находится в пределах нормы[2]. Предполагается, что это связано с превращением андрогенов надпочечников в эстрон, а затем эстрадиол (через местный 17β-HSD) в ткани молочной железы (где активность ароматазы может быть особенно высокой)[2].

Симптомы данного синдрома у мужчин включают в себя преждевременное половое созревание с фенотипически неуместными вторичными половыми признаками; т.е. полностью или в основном феминизированная внешность, сильную препубертатную или перипубертатную гинекомастию, высокий голос, редкие волосы на лице, гипогонадизм, олигозооспермию (низкое количество сперматозоидов), маленькие яички, микропенис, более ранняя пиковая скорость роста[8], и низкий окончательный рост из-за раннего закрытия зон роста. По данным исследования, частота гинекомастии составляет 100%, при этом 20 из 30 мужчин выбирали мастэктомию[2].

У женщин симптомы синдрома включают в себя преждевременное половое созревание с фенотипически соответствующими вторичными половыми признаками, макромастию (чрезмерно большие груди), увеличенную матку, нарушения менструального цикла и, подобно мужчинам, ускоренное созревание костей и низкий конечный рост. Из семи женщин, описанных в одном исследовании, у трех была макромастия (уровень ~ 43%)[3]. Впоследствии также была описана 10-летняя девочка с гигантомастией[2].

Хотя на фертильность обычно влияют в той или иной степени, особенно у мужчин, не всегда происходит значительное нарушение, достаточное для предотвращения полового размножения, о чем свидетельствует вертикальная передача состояния обоим полам[3][4][5].

Причины

Причины синдрома до конца не изучены, но выяснено, что наследственные, аутосомно-доминантные генетические мутации, затрагивающие ген CYP19A1, который кодирует ароматазу, участвуют в его этиологии[3][5][7]. Различные мутации связаны с различной выраженностью симптомов, таких как гинекомастия от легкой до сильной степени[2].

Лечение

Было обнаружено, что есть несколько эффективных методов лечения данного синдрома, включая ингибиторы ароматазы и аналоги гонадотропин-рилизинг-гормонов у обоих полов, заместительную терапию неароматизируемыми андрогенами, такими как дигидротестостерон у мужчин, и прогестагены (которые благодаря своим антигонадотропным свойствам в больших дозах подавляет уровень эстрогена) у женщин. Кроме того, пациенты мужского пола часто делают мастэктомию, тогда как женщины могут выбрать уменьшение груди, если это оправдано[3][4][5].

Медикаментозное лечение не является абсолютно необходимым, но рекомендуется, так как состояние, если его не лечить, может привести к чрезмерно большой груди (что может потребовать хирургического её уменьшения), проблемам с фертильностью и повышенному риску эндометриоза и эстрогензависимых типов рака таких, как рак молочной железы и эндометрия в более позднем возрасте[3][9]. Как минимум, один случай рака молочной железы у мужчин был зарегистрирован[3].

Общество и культура

Названия

Синдром избытка ароматазы также называют семейным гиперэстрогенизмом, семейной гинекомастией и семейной феминизацией надпочечников.

Известные случаи

Предполагается, что фараон Эхнатон (муж царицы Нефертити) и другие члены 18-й династии Древнего Египта могли иметь данный синдром[10]. Эхнатон и его родственники, в том числе мужчины и молодые девушки, многие из которых были рождены в результате инбридинга, описаны как имеющие грудь и широкие бедра, а Эхнатон был описан как обладающий «красивым и женским голосом». Эти необычные физические особенности можно объяснить данным синдромом или другой формой наследственного гиперэстрогенизма[10].

См. также

Примечания
  1. Monarch Disease Ontology release 2018-06-29sonu — 2018-06-29 — 2018.
  2. Makio Shozu, Maki Fukami, Tsutomu Ogata. Understanding the pathological manifestations of aromatase excess syndrome: lessons for clinical diagnosis // Expert Review of Endocrinology & Metabolism. — 2014-7. — Т. 9, вып. 4. — С. 397–409. — ISSN 1744-6651. — doi:10.1586/17446651.2014.926810.
  3. Martin, Regina M.; Lin, Chin J.; Nishi, Mirian Y.; Billerbeck, Ana Elisa C.; Latronico, Ana Claudia; Russell, David W.; Mendonca, Berenice B. (2003). "Familial Hyperestrogenism in Both Sexes: Clinical, Hormonal, and Molecular Studies of Two Siblings". The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 88 (7): 3027–3034. doi:10.1210/jc.2002-021780. ISSN 0021-972X. PMID 12843139.
  4. Endocrine Press | Endocrine Society (англ.). www.endocrine.org. Дата обращения: 9 июня 2019.
  5. Advances in Clinical Chemistry. Volume 54. — Amsterdam: Elsevier/Academic Press, 2011. — 1 online resource (189 pages) с. — ISBN 9780123870261, 0123870267, 9780123870254, 0123870259.
  6. de Lignières B, Silberstein S (April 2000). "Pharmacodynamics of oestrogens and progestogens". Cephalalgia: An International Journal of Headache. 20 (3): 200–7. doi:10.1046/j.1468-2982.2000.00042.x. PMID 10997774.
  7. Fukami, Maki; Shozu, Makio; Ogata, Tsutomu. Molecular Bases and Phenotypic Determinants of Aromatase Excess Syndrome (2012).
  8. Meinhardt U, Mullis PE (2002). "The aromatase cytochrome P-450 and its clinical impact". Hormone Research. 57 (5–6): 145–52. doi:10.1159/000058374. PMID 12053085.
  9. Shozu, Makio; Sebastian, Siby; Takayama, Kazuto; Hsu, Wei-Tong; Schultz, Roger A.; Neely, Kirk; Bryant, Michael; Bulun, Serdar E. (2003). "Estrogen Excess Associated with Novel Gain-of-Function Mutations Affecting the Aromatase Gene". New England Journal of Medicine. 348 (19): 1855–1865. doi:10.1056/NEJMoa021559. ISSN 0028-4793. PMID 12736278.
  10. Braverman IM, Redford DB, Mackowiak PA (2009). "Akhenaten and the strange physiques of Egypt's 18th dynasty". Ann. Intern. Med. 150 (8): 556–60. doi:10.7326/0003-4819-150-8-200904210-00010. PMID 19380856.
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.