Сигнальный путь NF-κB

Сигнальный путь NF-κB — внутриклеточный сигнальный путь, центральным компонентом которого является транскрипционный фактор NF-κB (англ. nuclear factor κB). Этот сигнальный путь активируется в ответ на такие внешние стимулы, как факторы некроза опухоли, интерлейкин 1 и некоторые характерные для патогенов молекулы (англ. pathogen-associated molecular patterns или PAMPs). NF-κB контролирует очень большую группу генов, которые отвечают за процесс воспаления, пролиферацию клеток и апоптоз. Сигнальный путь NF-κB является компонентом других путей, например сигнального пути TNFα и Toll-подобных рецепторов[1].

Сигнальный путь NF-κB

Особую роль этот сигнальный путь играет в развитии B-лимфоцитов: при недостаточной его активности созревающие лимфоциты гибнут раньше времени в результате апоптоза. С другой стороны, гиперактивация сигнального пути NF-κB характерна для некоторых типов злокачественных опухолей, например, для диффузной B-крупноклеточной лимфомы[2].

Компоненты

Сигнальный путь NF-κB содержит 4 основных класса сигнальных компонентов: белки семейства NF-κB/Rel, ингибиторы ядерного фактора κB (IκB), киназы IκB (IKK) и вспомогательные белки[1].

Транскрипционные факторы NF-κB

К семейству транскрипционных факторов NF-κB относятся 5 белков: NFKB1 (p50/105), NFKB2 (p52/100), RELA (p65), RelB и REL (c-Rel). Все члены этого семейства имеют сходный N-концевой Rel-гомологичный ДНК-связывающий домен[1]. С этим же доменом взаимодействуют IκB. Эти белки формируют гетеродимеры и именно в такой форме регулируют транскрипцию[2]. p50 и p52 могут образовывать гомодимеры, которые негативно регулируют транскрипцию целевых генов[1].

NFKB1 и NFKB2 синтезируются в форме более крупных белков-предшественников p105 и p100, которые затем подвергаются ограниченному протеасомальному протеолизу с образованием p50 и p52. C-концевые фрагменты белков-предшественников структурно гомологичны IκB и не позволяет незрелым белкам перемещаться в ядро. В случае NFKB1 ограниченный протеолиз сопряжён с трансляцией, однако процессинг p100 запускается только в ответ на определённые стимулы, что составляет молекулярную основу неканонической активации сигнального пути NF-κB (см. ниже)[3].

Ингибиторы семейства IκB и их киназы

Белки семейства IκB выступают в роли негативных регуляторов передачи сигнала по NF-κB-сигнальному пути. Они образуют комплексы с димерами NF-κB и удерживают их в цитоплазме. Киназный комплекс IκB (IKK) фосфорилирует IκB по двум N-концевым остаткам серина, после чего они подвергаются убиквитинированию и протеасомальной деградации. Димеры NF-κB высвобождаются и перемещаются в ядро клетки, где они могут регулировать транскрипцию[2][3].

Киназный комплекс IκB (IKK) состоит из двух каталитических субъединиц (IKKα, IKKβ) и одной регуляторной (IKKγ/NEMO)[3].

Активация

Сигнальные пути, которые приводят к активации NF-κB, можно разделить на канонические (классические) и неканонические (альтернативные).

Каноническая активация

Канонические сигнальные цепи начинаются с B- и T-клеточных рецепторов антигена, рецепторов цитокинов и других. Сигнал передаётся на IKK-комплекс, который фосфорилирует IκB. Каталитическую функцию выполняет субъединица IKKβ. Фосфорилированный IκB расщепляется протеасомой, что позволяет димерам NF-κB переместиться в ядро клетки. Как правило, по такому пути активируются наиболее распространённые димеры p50/p65 и p50/c-Rel[3].

Неканоническая активация

Неканоническая активация сигнального пути NF-κB основана на регуляции ограниченного протеолиза незрелого предшественника NFKB2, p100. По такому пути активируется, главным образом, димер p52/RelB[3].

Протеолитический процессинг начинается в ответ на фосфорилирование Ser-866 и Ser-870 в молекуле p100 киназой IKKα[4]. IKKα, в свою очередь, активируется киназой NIK англ. NF-κB-inducing kinase. IKKβ и IKKγ в этом процессе не участвуют. За фосфорилированием p100 следует его полиубиквитинирование по Lys-856 убиквитинлигазой SCF (beta-TrCP)[5]. После этого C-концевой фрагмент p100 отщепляется протеасомой[3].

Примечания
  1. Cell Signaling Biology. Дата обращения: 26 июля 2013. Архивировано 6 сентября 2013 года.
  2. Davis R. E., Brown K. D., Siebenlist U., Staudt L. M. Constitutive nuclear factor kappaB activity is required for survival of activated B cell-like diffuse large B cell lymphoma cells // J Exp Med. — 2001. — Т. 194, вып. 12. — С. 1861—74. — PMID 11748286.
  3. Sun S. C. The noncanonical NF-κB pathway. (англ.) // Immunological reviews. — 2012. — Vol. 246, no. 1. — P. 125—140. — doi:10.1111/j.1600-065X.2011.01088.x. — PMID 22435551.
  4. Senftleben U., Cao Y., Xiao G., Greten F. R., Krähn G., Bonizzi G., Chen Y., Hu Y., Fong A., Sun S. C., Karin M. Activation by IKKalpha of a second, evolutionary conserved, NF-kappa B signaling pathway. (англ.) // Science (New York, N.Y.). — 2001. — Vol. 293, no. 5534. — P. 1495—1499. — doi:10.1126/science.1062677. — PMID 11520989.
  5. Amir R. E., Haecker H., Karin M., Ciechanover A. Mechanism of processing of the NF-kappa B2 p100 precursor: identification of the specific polyubiquitin chain-anchoring lysine residue and analysis of the role of NEDD8-modification on the SCF(beta-TrCP) ubiquitin ligase. (англ.) // Oncogene. — 2004. — Vol. 23, no. 14. — P. 2540—2547. — doi:10.1038/sj.onc.1207366. — PMID 14676825.
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.