Рандомизированное контролируемое испытание

Одним из способов классификации РКИ является дизайн исследования. От наиболее распространенных в медицинской литературе до самых распространенных категорий, основные категории планов исследования РКИ[6]:

• Параллельная группа — каждый участник случайным образом назначается группе, и все участники группы получают (или не получают) вмешательство.
• Кроссовер — со временем каждый участник получает (или не получает) вмешательство в случайной последовательности[7][8].
• Кластер — уже существующие группы участников (например, деревни, школы) выбираются случайным образом для получения (или не получения) вмешательства.
• Факториал — каждый участник случайным образом распределяется по группе, которая получает определённую комбинацию вмешательств или невмешательства (например, группа 1 получает витамин X и витамин Y, группа 2 получает витамин X и плацебо Y, группа 3 получает плацебо X и витамин Y и группа 4 получает плацебо X и плацебо Y).

Анализ 616 РКИ, проиндексированных в PubMed в декабре 2006 года, показал, что 78 % были исследованиями в параллельных группах, 16 % были перекрестными, 2 % были расщепленными, 2 % были кластерными и 2 % были факториальными[6].

Эталонным дизайном клинических исследований являются рандомизированные контролируемые двойные слепые исследования, при которых рандомизация осуществляется тайно, а контрольная группа получает плацебо, не отличимое от исследуемого вмешательства[9][10].

Идеальная процедура рандомизации позволила бы достичь следующих целей[14]:

• Максимизировать статистическую мощность, особенно в анализе подгрупп. Как правило, равные размеры групп максимизируют статистическую мощность, однако, неравные размеры групп могут быть более мощными для некоторых анализов (например, многократное сравнение плацебо по сравнению с несколькими дозами с использованием процедуры Даннетта[15]), и иногда желательны по неаналитическим причинам (например, пациенты могут быть более мотивированы к регистрации, если есть больше шансов получить тестовое лечение, или регулирующие органы могут потребовать минимальное количество пациентов, подверженных лечению)[16].
• Минимизировать смещение выбора. Это может произойти, если исследователи могут сознательно или неосознанно отдавать предпочтение пациентам между группами лечения. Хорошая процедура рандомизации будет непредсказуемой, так что исследователи не смогут угадать распределение группы следующего субъекта на основании предыдущих назначений лечения. Риск предвзятости выбора наиболее высок, если известны предыдущие назначения лечения (как в не слепых исследованиях) или можно предположить (возможно, если лекарство имеет характерные побочные эффекты).
• Минимизировать смещение распределения. Это может происходить, когда переменные, которые влияют на результат, не одинаково распределены между группами лечения, и эффект лечения смешивается с эффектом переменных (то есть, «случайным смещением»[11][17]). Если процедура рандомизации вызывает дисбаланс в переменных, связанных с исходом по группам, оценки эффекта могут быть смещены, если они не скорректированы для переменных (что может быть неизменным и, следовательно, его невозможно скорректировать).

Тем не менее, ни одна процедура рандомизации не отвечает этим целям при любых обстоятельствах, поэтому исследователи должны выбрать процедуру для данного исследования, основываясь на её преимуществах и недостатках.

Это обычно используемая и интуитивно понятная процедура, похожая на «повторное честное подбрасывание монет»[11]. Также известная как англ. complete «полная» или англ. unrestricted «неограниченная» рандомизация, она устойчива как к отбору, так и к случайным отклонениям. Тем не менее, её основным недостатком является возможность несбалансированных размеров групп в небольших РКИ. Поэтому она рекомендуется только для РКИ с более чем 200 субъектами[18].

Чтобы сбалансировать размеры групп в более мелких РКИ, рекомендуется некоторая форма «ограниченной» рандомизации[18]. Основные типы ограниченной рандомизации, используемые в РКИ:

• Рандомизация блоков с перестановками англ. Permuted-block randomization или блокировка рандомизации англ. blocked randomization: указываются «размер блока» и «коэффициент распределения» (количество субъектов в одной группе по сравнению с другой группой), и субъекты распределяются случайным образом в каждом блоке[12]. Например, размер блока 6 и коэффициент распределения 2: 1 приведет к случайному распределению 4 субъектов в одну группу и 2 в другую. Этот тип рандомизации может сочетаться с «стратифицированной рандомизацией», например, по центру в многоцентровом испытании, чтобы «обеспечить хороший баланс характеристик участников в каждой группе»[4]. Частным случаем рандомизации перестановочных блоков является случайное распределение, при котором вся выборка рассматривается как один блок[12]. Основным недостатком рандомизации перестановочных блоков является то, что даже если размеры блоков велики и случайным образом изменяются, процедура может привести к смещению выбора[14]. Другим недостатком является то, что для «правильного» анализа данных от перестановочно рандомизированных блоков РКИ требуется стратификация по блокам[18].
• Адаптивные методы рандомизации с предвзятыми монетами англ. Adaptive biased-coin randomization (из которых англ. urn randomization «рандомизация урн» является наиболее широко известным типом): в этих относительно необычных методах вероятность быть назначенной группе уменьшается, если группа перепредставлена, и увеличивается, если группа недопредставлена[12]. Считается, что эти методы менее подвержены влиянию смещения выбора, чем рандомизация перестановочных блоков[18].

Сокрытие распределения (определяемое как «процедура защиты процесса рандомизации таким образом, чтобы назначаемое лечение не было известно до того, как пациент был включен в исследование»), является важным в РКИ[19]. На практике клинические исследователи в РКИ часто испытывают трудности в поддержании беспристрастности. Существует множество историй о том, что исследователи держат запечатанные конверты у фонарей или обыскивают офисы, чтобы определить групповые задания, чтобы диктовать назначение их следующему пациенту[12]. Такая практика привносит предвзятость выбора и факторы, которые мешают рандомизации, что может привести к искажению результатов исследования[12]. Надлежащее сокрытие распределения должно побудить пациентов и исследователей к определению распределения лечения после начала исследования и после его завершения. Связанные с лечением побочные эффекты или неблагоприятные события могут быть достаточно конкретными, чтобы выявить распределение среди исследователей или пациентов, тем самым внося систематическую ошибку или влияя на любые субъективные параметры, собранные исследователями или запрошенные у субъектов.

Некоторые стандартные методы обеспечения сокрытия выделяют включение последовательно пронумерованные, непрозрачные, запечатанные конверты, последовательно пронумерованные контейнеры, контролируемая фармацевтикой рандомизация, и центральная рандомизация[12]. Рекомендуется, чтобы методы маскирования распределения были включены в протокол РКИ, и чтобы методы маскирования распределения были подробно представлены в публикации результатов РКИ; однако, исследование 2005 года установило, что у большинства РКИ скрыта маскировка распределения в их протоколах, или в их публикациях или в обоих[20]. С другой стороны, исследование 146 метаанализов, проведенное в 2008 году, пришло к выводу, что результаты РКИ с неадекватным или нечетким сокрытием распределения имели тенденцию быть склонными к положительным эффектам, только если результаты РКИ были субъективными, а не объективными[21].

Количество лечебных груп (субъектов или групп субъектов), назначенных контрольной и лечебной группам, влияет на надежность РКИ. Если эффект от лечения невелик, количество единиц лечения в любой группе может оказаться недостаточным для отклонения нулевой гипотезы[Примечание 1] в соответствующем статистическом тесте. Неспособность отвергнуть нулевую гипотезу будет означать, что лечение не показывает статистически значимого результата на экспериментальной группе в данном тесте. Но по мере увеличения размера выборки тот же РКИ может продемонстрировать значительный эффект лечения, даже если этот эффект мал[22].