Гемофильная инфекция

Возбудитель — Haemophilus influenzae (палочка Пфайфера) относится к семейству Pasteurellaceae, роду гемофилюсов (который включает 16 видов бактерий).

Впервые гемофильная палочка инфлюэнцы была выделена Рихардом Пфайффером во время пандемии гриппа в 1889 году и была ошибочно принята за этиологическую причину гриппа, что и определило её название (бацилла Пфайффера). В 1920 г Винслоу и коллегами, открывшими необходимость для роста микроорганизма эритроцитарных факторов, была переименована в Haemophilus («любящая кровь»). В 1933 году была открыта вирусная природа гриппа, однако название influenzae сохранилось. Микробиологические и иммунологические свойства H. influenzae были открыты М. Питтман в 1930 году. В 1933 году Фотергиллом и Райтом была обнаружена зависимость заболеваемости гемофильной инфекцией от возраста.

Представляет собой мелкую грамотрицательную коккобациллу (0,3 мкм в диаметре), для своего роста требует наличия содержащихся в эритроцитах термолабильного фактора V (НАД) и термостабильного фактора X (гемин).

По культуральным свойствам (продукция индола, активность уреазы и др.) разделяется на семь биотипов (от I до VII). Часть выделенных со слизистых оболочек палочек инфлюэнцы имеет капсулы. Известно шесть антигенно различающихся капсульных типов, обозначаемых от А до F. Наибольшее значение в патологии человека имеет Haemophilus influenzae type b. Данный серотип отличается от других наличием восьми генов, ответственных за образование фимбрий, которые способствуют улучшению адгезивных и пенетрантных свойств. Также, в отличие от других серотипов, гемофилюс инфлюэнцы типа b — единственно способная проникать в кровеносное русло.

Источником и резервуаром инфекции является только человек. Путь распространения — воздушно-капельный. Возбудитель локализуется на слизистой оболочке верхних дыхательных путей. H. influenzae можно выделить из носо-глотки 90 % здоровых людей, причём на более вирулентный тип b приходится около 5 % всех выделенных штаммов. Здоровое носительство может продолжаться от нескольких дней до нескольких месяцев. Носительство сохраняется даже при высоком титре специфических антител и даже при назначении высоких доз антибиотиков. Чаще всего заболевают дети в возрасте от 6 мес до 4 лет, реже болеют новорождённые, дети более старшего возраста и взрослые.

До введения обязательной вакцинации против Hib в США (до 1990г), по данным ААР (American Academy of Pediatrics) ежегодно отмечалось около 20000 случаев заболевания и около 1000 летальных исходов у детей в результате гемофильной инфекции. Неврологические осложнения отмечались в 25-35 % случаев.

В настоящее время в европейских странах регистрируется 26-43 случаев заболеваний на 100000 детей, смертность составляет 1-3 %, высок уровень неврологических осложнений.

Показатели заболеваемости гемофильной инфекцией типа b в тысячи раз выше у детей восприимчивых возрастов (75-85 % случаев заболеваний — в возрасте до 24 мес, пик — 6-12 мес).

Выделяют следующие группы риска для данного заболевания:

• люди экстремальных возрастов (дети до 2-х лет, пожилые люди);
• дети, посещающие детские дошкольные учреждения. В одном из исследований было показано, что до 50 % инвазивных форм можно отнести за счёт посещения детских учреждений;
• дети на искусственном вскармливании. У детей до года, находящихся на искусственном вскармливании и не получающих небольших дополнительных количеств материнских антител с грудным молоком, особенно высок риск самых тяжёлых форм ХИБ-инфекции — воспаления лёгких и менингита. Фактор грудного вскармливания является отчасти гипотетическим, так как до конца не ясен механизм воздействия на защиту от гемофильной инфекции. Здесь могут играть роль как питательные, так и иммунные факторы, находящиеся в грудном молоке. После иммунизации женщин полисахаридной вакциной на 36-39 неделях беременности было отмечено 20-кратное возрастание выделения специфических антител с грудным молоком в послеродовом периоде;
• представители неевропейских рас. Этот фактор риска также является достаточно спорным, однако многие исследования заболеваемости показывали, что заболеваемость среди детей неевропейских рас значительно выше;
• лица с низким социально-экономическим статусом. Риск заболевания значительно увеличивается при скученном проживании;
• лица с различными видами иммунодефицита;
• крайне ослабленные и страдающие алкоголизмом;
• больные лимфогранулематозом (болезнь Ходжкина), серповидно-клеточной анемией;
• лица подвергшиеся спленэктомии (удаления селезёнки).

Заболеваемость повышается в конце зимы и весной. За последние годы заметно увеличилась заболеваемость взрослых.

Вариант клинической формы гемофильной инфекции зависит от возраста. Так, согласно зарубежным данным, менингит встречается чаще у детей в возрасте 6-9 месяцев, эпиглоттит встречается чаще у детей старше 2-х лет, целлюлит (воспаление подкожной клетчатки) чаще встречается у детей в годовалом возрасте. Для взрослых и пожилых людей менингит является нехарактерным — чаще встречается пневмония.

Воротами инфекции является слизистая оболочка носоглотки. Механизмом передачи является воздушно-капельный, однако у маленьких детей путь передачи может быть контактным. Возбудитель может длительное время оставаться в области ворот инфекции в виде латентной бессимптомной инфекции. В некоторых случаях, в основном у лиц с ослабленными защитными силами и лиц, входящих в группу риска, латентная форма переходит в манифестную. Риск перехода инаппарантного носительства в манифестную форму усиливается при наличии сопутствующей вирусной инфекции и повышении микробной массы. Также играют роль вторичные контакты. Данный механизм передачи наиболее актуален для детей в возрасте до двух лет. Отличают первичное заболевание, которое возникает вследствие контакта со здоровым носителем и вторичное, которое возникает при контакте с больным в манифестной форме. Инфекция распространяется по окружающим тканям, обусловливая развитие синуситов, отитов, бронхитов, пневмоний, воспаление подкожной жировой клетчатки, или путём гематогенной диссеминации поражает суставы и другие органы, протекая по типу сепсиса. Штаммы гемофильной палочки, не имеющие капсулы, поражают только слизистые оболочки. Системные заболевания вызывают только возбудители, обладающие капсулой, в 95 % случаях это гемофильная палочка типа b. Уникальным свойством бактерий данного типа является их способность проникать в кровеносное русло путём разрывания межклеточных соединений. Также, более выраженная патогенность этих штаммов связана с тем, что капсула способна подавлять фагоцитоз. Возбудитель может в течение нескольких суток персистировать в кровеносном русле бессимптомно до тех пор, пока масса микробных тел не станет критической. Затем бактерия проникает в ЦНС через хороидальные сплетения, вызывая инфильтрацию и гнойное воспаление мягких мозговых оболочек. У перенёсших заболевание развивается стойкий иммунитет.

Иммунный отклик организма на данный вид инфекции имеет несколько особенностей. Вследствие подавления фагоцитоза, продукция антител В-лимфоцитами активируется без участия Т-хелперов. Именно поэтому иммунный отклик организма в ответ на инвазию Hib в большинстве случаев недостаточен, отсутствует т. н. бустерный (ударный) отклик при повторной экспозиции антигена гемофильной палочки. Также отмечается крайне слабая Т-независимая продукция специфических антител в возрасте до 18 месяцев. Кроме того, полисахариды являются набором олигосахаридов, каждый из которых способен индуцировать слабый иммунный отклик. Это в свою очередь обусловливает множественность и вариабельность продуцируемых антител в ущерб количественному фактору. Местный иммунитет, представленный секреторными антителами класса IgA изучен недостаточно. Более того, было обнаружено, что капсульные виды H. influenzae выделяют протеазы, инактивирующие антитела. Проведённые исследования местного иммунитета у здоровых носителей показали, что роль местного иммунитета может быть достаточно важной — блокировка пенетрации слизистой оболочки бактериями, предотвращение проникновения микроорганизмов в кровеносное русло. Комплемент при гемофильной инфекции может быть активирован как по классическому (антитело-зависимому) пути, так и по альтернативному пути. Антигены клеточной стенки H. influenzae способны активировать комплемент по альтернативному пути, в то время как комплекс антител и антигенов, способен активировать комплемент по классическому пути.

Длительность инкубационного периода установить трудно, так как заболевание нередко является следствием перехода латентной инфекции в манифестную. Может развиться местный воспалительный процесс слизистой оболочки верхних дыхательных путей или развиваются заболевания, обусловленные гематогенной диссеминацией. Гемофильная палочка типа b является одной из частых причин генерализованной инфекции (бактериемии) у детей, у половины из них развивается гнойный менингит, довольно часто (15-20 %) пневмония и реже другие очаговые поражения. Как правило, гемофильная инфекция протекает остро, но некоторые клинические формы могут принимать затяжное течение.

Гемофильная инфекция может протекать в следующих клинических формах:

1. Гнойный менингит.
2. Острая пневмония.
3. Септицемия.
4. Воспаление подкожной клетчатки (целлюлит).
5. Эпиглоттит (воспаление надгортанника).
6. Гнойный артрит.
7. Прочие заболевания (перикардит, синуситы, отит, заболевания дыхательных путей и др.).

По данным Бостонского университета самыми частыми клиническими формами гемофильной инфекции являются менингит, средний отит и пневмония.

Гнойный менингит наблюдается преимущественно у детей от 9 месяцев до 4 лет (для данной возрастной группы это самая частая причина менингитов). Заболевание развивается остро, иногда с симптомов ОРЗ, затем быстро развивается клиническая симптоматика, характерная для бактериальных менингитов. Иногда менингиальный синдром сочетается с другими проявлениями гемофильной инфекции (гнойный артрит, воспаление надгортанника, целлюлиты. Заболевание протекает тяжело и нередко кончается летально (около 10—15 % случаев).

Гемофильная пневмония (по данным Бостонского университета) является второй по частоте среди всех бактериальных пневмоний у детей. Может проявляться как в виде очаговой, так и в виде долевой (крупозной), очень часто (до 70 %) сопровождается гнойным плевритом (у детей), может осложняться гнойным перикардитом, средним отитом. Может принимать затяжное течение. У взрослых, особенно пожилых лиц, гемофильная инфекция может наслаиваться на другие виды инфекции.

Гемофильный сепсис чаще развивается у детей 6-12 мес, предрасположенных к этому заболеванию. Протекает бурно, нередко как молниеносный, с септическим шоком и быстрой гибелью больного.

Воспаление подкожной клетчатки (целлюлит) также развивается у детей до 12 мес, чаще локализуется на лице, реже на конечностях. Начинается нередко с картины ОРЗ (ринофарингит), затем появляется припухлость в области щеки или вокруг глазницы, кожа над припухлостью гиперемирована, с цианотичным оттенком, иногда заболевание сопровождается воспалением средним отитом. Температура тела субфебрильная, симптомы общей интоксикации выражены слабо. У детей старших возрастов воспаление подкожной клетчатки может локализоваться на конечностях.

Воспаление надгортанника (эпиглоттит) является очень тяжёлой формой гемофильной инфекции, в большинстве случаев (около 90 %) сопровождается бактериемией. Начинается остро, характеризуется быстрым подъёмом температуры тела, выраженной общей интоксикацией и картиной быстро прогрессирующего крупа, который может привести к гибели ребёнка от асфиксии (полная непроходимость дыхательных путей или остановка дыхания).

Гнойные артриты являются следствием гематогенного заноса гемофильной палочки, нередко сопровождаются остеомиелитом.

При распознавании учитывают возраст больного, наличие факторов, способствющих инфицированию гемофильной палочкой, характерные клинические проявления (целлюлиты, эпиглоттит и др.). Подтверждением диагноза служит выделение гемофильной палочки в гное, мокроте, ликворе, материале, взятом со слизистых оболочек. Средами выбора для культивирования являются агары, обогащённые кровью (20 %)(желательно наличие эритроцитарных кофакторов X и V). Окраска по Граму также является диагностически важной. Серологическими тестами выбора являются латекс-агглютинация и реакция преципитации. Ценность этих методов особенно велика для диагностики в тех случаях, когда антимикробная терапия была начата до посева культуры. В спинномозговой жидкости (иногда в моче) можно обнаружить капсульный антиген гемофильной палочки с помощью реакции встречного иммунофореза или иммуноферментного метода. Однако факт обнаружение не может однозначно свидетельствовать в пользу диагноза гемофильной инфекции, так как антиген может выявляться при носительстве, при недавней вакцинации полисахаридной вакциной или загрязнении анализа перекрестно-реагирующими фекальными микроорганизмами.

В клинически важных случаях проводят тест на антибиотикорезистентность.

Без этиотропной терапии некоторые формы гемофильной инфекции (менингит, эпиглоттит) почти всегда заканчиваются смертью больного. Необходимо возможно раньше начать этиотропную терапию. Наиболее эффективным и малотоксичным до 1970 года, когда был обнаружен факт наличия антибиотикорезистенности у H. influenzae, считался ампициллин, однако в последние годы всё чаще стали выделяться штаммы гемофильной палочки, резистентные к данному антибиотику. Ампициллин вводился внутривенно в суточной дозе 200—400 мг/кг/сут детям и 6 г/сут взрослым. Такие большие дозировки в назначении ампициллина обусловлены высокой резистентностью возбудителя к препарату. Исходя из этого ампициллин практически не используется в современной практике врачей. В некоторых рекомендациях, в частности в руководстве Американской Педиатрической Академии, предлагается с самого начала применять ампициллин, цефалоспорины в комбинации с левомицетином. Однако, согласно последним исследованиям, проведённым в России (Москве, Санкт-Петербурге и других крупных городах), штаммы гемофильной палочки, циркулирующие в этих регионах резистентны практически ко всем классам антимикробных препаратов. В последнее время в отечественных и зарубежных публикациях появились сведения о более высокой, нежели для ампициллина, эффективности таких антибиотиков, как амоксициллин, цефалоспоринов — цефиксим и макролидов — азитромицин, даже при применении их короткими курсами. В Российской федерации только 2,8 % штаммов H. influenzae вырабатывают β-лактамазы, вследствие чего необходимость в использовании препаратов с клавулановой кислотой преувеличена (данные исследования ПеГАС 2014). Необходима консультация врача.

Здоровым носителям гемофильной палочки типа b и лицам из группы риска, контактирующим с больными гемофильной инфекцией, в течение первой недели после регистрации первого случая заболевания рекомендуется принимать рифампицин внутрь в дозе 10—20 мг/кг/сут (максимум 600 мг/сут) однократно в течение 4 дней.

В 1974 году в Финляндии было проведено первое широкомасштабное исследование эффективности капсулярной полисахаридной вакцины, вошедшее в анналы истории вакцинирования против Hib. Было выявлено, что вакцина крайне эффективна (55-85 % при уровне достоверности в 95 %) в возрасте 18-71 месяцев и обеспечивает 4-летнюю защиту в 90 % случаев. Однако, более скромные результаты были получены у детей в возрасте до 18 месяцев.

Позже проводились многочисленные испытания полисахаридных вакцин в Европе и Северной Америке. В частности, клиническое испытание в Великобритании (1991—1993) показало снижение на 87 % заболеваемости менингитом гемофильной этиологии. В Голландии, при проведении аналогичного исследования, было зафиксировано полное отсутствие случаев менингита гемофильной этиологии в течение 2-х лет после начала иммунизации.

В настоящее время обязательная иммунизация против гемофильной инфекции введена в США (1990), Канаде (1990) и ряде других стран. С 2011 года прививка против Hib включена в российский национальный календарь прививок и предоставляется детям из групп риска[1][2]. Вакцинация проводится детям в три этапа: в 3, 4,5 и 6 месяцев. В возрасте 18 месяцев — однократная ревакцинация.

• Королева И. С. и соавт. Эпидемиологические особенности носительства Haemophilus influenzae типа b. Эпидемиология и инфекционные болезни, № 3, 2000, С.15-19
• Демина А. А. Эпидемиология инвазивных форм заболеваний, обусловленных H. influenzae типа b, Сборник трудов Научно-практической конференции «Актуальные вопросы эпидемиологии, клиники, диагностики и профилактики инфекции, вызываемой H. influenzae тип b», 1998
• H. A. Bijlmer. Worldwide epidemiology of Haemophilus influenzae meningitis industrialized versus non-industrialized countries. Vaccine, Vol. 9 ; Supplement June 1991, S5-S9. (англ.)
• D. A Clements. Cost of treatment and prevention of Haemophilus influenzae type b disease. Pharmacoeconomics, 1994 ; 6 (5) : 442—452. (англ.)
• R. Booy, et al. Antibody persistence after accelerated immunization against Haemophilus influenzae type b. BMJ, 1993 ; 306 : 971. (англ.)
• R. Gold, et al. Haemophilus influenzae type b disease in Canada: Abstract. Effect of infant vaccination. ISID Congress, 1996. (англ.)