Бигуаниды

Экстракт козлятника лекарственного (Galega officinalis) применяли при лечении сахарного диабета в народной медицине в средневековой Европе[1]. Объективным результатом применения экстракта было то, что моча становилась менее сладкой (уменьшение количества глюкозы в моче). В конце XIX века в экстракте был обнаружен изоамилен-гуанидин[2]. В 1918 было научно доказано, что гуанидин обладает гипогликемической активностью у животных[2]. В то же время он был очень токсичен для печени.

К. Г. Слотта синтезировал молекулу, состоящую из полиметиленовой цепочки и гуанидиновой группы на обеих её концах. Бигуанид был более эффективным и менее токсичным. В начале 1920-х были синтезированы первые бигуаниды — синталин А (декаметилен бигуанид) и синталин В (додекаметилен бигуанид)[2]. В 1926 Э. Франк в клинике О. Минковского провёл клиническое испытание синталина, который впоследствии начала производить немецкая фармацевтическая компания Schering AG для лечения лёгких форм диабета. Однако высокая токсичность обоих препаратов и широкое внедрение инсулина приостановило исследования бигуанидов. Тем не менее, синталин B применяли в Германии до середины 1940-х, а его производные (пентамидин) успешно используют для борьбы с пневмоцистной пневмонией и африканским трипаносомозом.

Снова широко бигуаниды начали использовать в 1950-х с появлением в 1957 фенформина, гипогликемические свойства которого открыли Г. Ангер, Л. Фридман и С. Л. Шапиро[3]. В том же году Л. Фридман и С. Л. Шапиро открыли буформин. Возвращение к бигуанидам было продиктовано поиском эффективного перорального препарата для терапии сахарного диабета 2-го типа. Исследования фенформина 1958 показали высокую его эффективность при наличии определённых побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта[3]. Однако, в 1970 в Турции впервые появились данные о случаях смерти от лактатацидоза после употребления фенформина и Министерство здравоохранения Турции запретило все препараты, содержащие это вещество и заменило его метформином[4]. В 1976 было доказано, что опасность препарата выше благотворного действия[4]. В 1977—1985 фенформин был изъят из продажи или запрещён, в том числе в виде импорта, во многих странах[4]. Аналогичные ограничения были наложены на буформин[4]. В США начиная с 15 ноября 1978 англ. FDA изъяло фенформин из продажи и запретило его экспорт[4]. В исключительных случаях врачи имеют право выписать на него рецепт, если «польза от применения лекарства считается превалирующей над опасностью»[4]. Состоянием на 2008 его продолжают использовать в Италии (при дозе не больше 100 мг в сутки), Уругвае, Китае, Польше, Греции, Португалии и в Бразилии (запрещены комбинированные продукты, содержащие фенформин)[5]. Большую опасность представляют китайские якобы фитопрепараты с добавлением фенформина[6]. Также фенформин используют нелегально вместо более дорогого метформина[7]. Фенформин и буформин исследуют как возможные геропротекторы и противоопухолевые препараты[8].

Метформин был впервые описан в 1922 Э. Вернером и Дж. Беллом[9]. В 1929 К. Г. Слотта и Р. Чеше открыли его выраженное гипогликемическое свойство у кроликов.

Механизм действия метформина не связан с увеличением секреции инсулина. На фоне применения этого препарата снижается соотношение связанного инсулина к свободному и увеличивается соотношение инсулина к проинсулину, что сопровождается уменьшением инсулинорезистентности.

Важными звеньями в механизме действия метформина являются его способность подавлять глюконеогенез и стимулировать усвоение глюкозы мышечными клетками. Метформин может также тормозить образование свободных жирных кислот и окисление жиров. На фоне применения препарата снижаются уровни триглицеридов, липопротеинов низкой плотности и очень низкой плотности. Метформин способен улучшать фибринолитические свойства крови за счет торможения действия ингибитора активатора плазминогена тканевого типа.

Метформин быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Максимальная концентрация препарата в плазме достигается примерно через 2 ч после приема внутрь. Через 6 ч всасывание метформина из ЖКТ заканчивается и его концентрация в плазме постепенно снижается. Метформин практически не связывается с белками плазмы. Накапливается в слюнных железах, печени и почках. Период полувыведения препарата составляет 1,5-4,5 ч. Выводится почками. При нарушениях функции почек возможна кумуляция метформина.
Место в терапии Бигуаниды применяют при: Сахарном диабете 1 типа (в качестве дополнения к инсулинотерапии). Сахарном диабете 2 типа.

• Нарушения функции печени и почек.
• Сердечная недостаточность.
• Дыхательная недостаточность.
• Острый инфаркт миокарда.
• Хронический алкоголизм.
• Диабетическая кома.
• Кетоацидоз.
• Лактоацидоз.
• Синдром диабетической стопы.
• Беременность.
• Лактация.
• Повышенная чувствительность к метформину.

Со стороны пищеварительной системы:

• Тошнота.
• Рвота.
• Диарея.

Со стороны эндокринной системы:

• Гипогликемия (преимущественно при применении в неадекватных дозах).

Со стороны обмена веществ:

• Ацидоз (требует прекращения лечения).

Со стороны системы кроветворения: Мегалобластная анемия.

Применять метформин в составе комбинированной терапии с инсулином рекомендуется в условиях стационара. В период лечения следует контролировать функцию почек. Возможно применение метформина в комбинации с производными сульфонилмочевины. В этом случае необходим особо тщательный контроль уровня глюкозы в крови.

Не рекомендуется назначение метформина при острых инфекциях, обострениях хронических инфекционно-воспалительных заболеваний, травмах, острых хирургических заболеваниях, дегидратации. Препарат не следует применять перед хирургическими операциями и в течение 2 дней после их проведения. Не рекомендуется применение метформина у пациентов старше 60 лет и у пациентов, выполняющих тяжелую физическую работу, так как это связано с повышенным риском развития молочнокислого ацидоза.

Усиление гипогликемического действия метформина наблюдается при одновременном применении со следующими препаратами: Производными сульфонилмочевины.

• Акарбозой.
• Инсулином.
• Салицилатами.
• Ингибиторами МАО.
• Окситетрациклином.
• Ингибиторами АПФ.
• Клофибратом.
• Циклофосфамидом.

Уменьшение гипогликемического действия метформина возможно при его комбинации со следующими лекарственными средствами:

• Глюкокортикостероидами.
• Пероральными контрацептивами.
• Адреналином.
• Глюкагоном.
• Гормонами щитовидной железы.
• Производными фенотиазина.
• Тиазидными диуретиками.
• Производными никотиновой кислоты.