Факторы, индуцируемые гипоксией

Большинство, если не все, аэробные виды живых существ экспрессируют высококонсервативный транскрипционный комплекс HIF-1, который является гетеродимером, состоящим из альфа- и бета-субъединиц, причём последний представляет собой конститутивно-экспрессированный ядерный транслокатор рецептора AHR (ARNT)[3][4]. HIF-1 относится к подсемейству PER-ARNT-SIM (PAS) базового семейства транскрипционных факторов, основанного на мотиве спираль-петля-спираль (bHLH). Альфа и бета-субъединица сходны по структуре и обе содержат следующие домены[5][6][7]:

• N-конец — домен bHLH для связывания ДНК
• центральный регион — домен Per-ARNT-Sim (PAS), который облегчает гетеродимеризацию
• С-конец — укомплектовка (рекрутинг) транскрипционных корегуляторных белков.

Фактор, индуцируемый гипоксией-1 Структура комплекса HIF-1α-pVHL-ElonginB-ElonginC .[8] Идентификаторы Символ HIF-1 Pfam PF11413 Доступные структуры белков Pfam структуры PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBsum 3D-модель

Область трансактивации С-конца HIF-1α Структура HIF-1α.[9] Идентификаторы Символ HIF-1a_CTAD Pfam PF08778 InterPro IPR014887 SCOP 1l3e SUPERFAMILY 1l3e Доступные структуры белков Pfam структуры PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBsum 3D-модель

В таблице указаны члены семейства HIF человека:

Каскад сигнализации HIF опосредует влияние гипоксии, состояния низкой концентрации кислорода, воздействующей клетку. Гипоксия часто препятствует дифференцировке клеток. Однако гипоксия способствует образованию кровеносных сосудов и имеет важное значение для формирования сосудистой системы у эмбрионов и злокачественных опухолей. Гипоксия в ранах также способствует миграции кератиноцитов и восстановлению эпителия[10].

В целом, HIFs имеют жизненно важное значение для развития. У млекопитающих удаление генов HIF-1 приводит к перинатальной смерти. Было показано, что HIF-1 имеет жизненно важное значение для выживания хондроцитов, позволяя клеткам адаптироваться к условиям с низким содержанием кислорода при эндохондриальной оссицификации в костях. HIF играет центральную роль в регуляции метаболизма человека[11].

Альфа-субъединицы HIF гидроксилируются в консервативных остатках пролина с помощью HIF-пролилгидроксилаз, она позволяет их распознавать и убиквитинировать посредством VHL убиквитин-E3-лигазы, которая маркирует их для быстрой деградации протеасомами[12]. Это происходит только в нормоксических условиях. В гипоксических условиях ингибитор HIF-пролилгидроксилазы ингибируется, поскольку он использует кислород в качестве косубстрата (сопутствующего субстрата)[13].

Ингибирование переноса электрона в комплексе сукцинатдегидрогеназы из-за мутаций в генах SDHB или SDHD может вызвать накопление сукцината, который ингибирует пролиферацию гидроксилазы HIF, тем самым стабилизируя HIF-1α. Такое состояние называется псевдогипоксией.

HIF-1, стабилизированный гипоксическими состояниями, активирует несколько генов, которое способствует выживанию в условиях низкой концентрации кислорода. К ним относятся гликолизные ферменты, которые позволяют синтезировать АТФ независимым от кислорода образом и фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), который способствует ангиогенезу. HIF-1 действует путём связывания с HIF-чувствительными элементами (HREs) в промоторах, которые содержат последовательность NCGTG (где N является либо A, либо G).

Было показано, что белок антагонизирующиая А-киназа мышц (mAKAP) рекрутировалцена убиквитин-E3-лигазу, влияя на стабильность и позиционирование HIF-1 внутри его места действия в ядре. Истощение mAKAP или нарушение его нацеливания на перинуклеарную (в кардиомиоцитах) область изменяет стабильность HIF-1 и транскрипционную активацию генов, связанных с гипоксией. Таким образом, «компартментализация» чувствительных к кислороду сигнальных компонентов может влиять на гипоксический отклик[14].

Передовые знания о молекулярных регуляторных механизмах активности HIF1 в гипоксических условиях резко контрастируют с нехваткой информации о механистических и функциональных аспектах, влияющих на регуляцию HIF1, опосредованной NF-κB, в нормоксических условиях. Тем не менее, стабилизация HIF-1α также обнаруживается в негипоксических условиях через неизвестный до недавнего времени механизм. Было показано, что NF-κB (ядерный фактор κB) является прямым модулятором экспрессии HIF-1α в присутствии нормального давления кислорода. Исследования миРНК (малые интерферирующие РНК) для отдельных членов NF-κB выявили дифференциальные эффекты на уровне мРНК HIF-1α, это указывает на то, что NF-κB может регулировать экспрессию базального HIF-1α. Наконец, было показано, что, когда эндогенный NF-κB индуцируется обработкой TNF-α (фактор некроза опухолей α), уровни HIF-1α также изменяются зависимым от NF-κB[15]. HIF-1 и HIF-2 имеют разные физиологические роли. HIF-2 регулирует продукцию эритропоэтина во взрослой жизни[16].