Eph‑рецепторы

В отличие от других рецепторов с тирозинкиназной активностью, Eph-рецепторы могут запускать сигнальный каскад не только в "своей" клетке, но и в клетке, на поверхности которой находится эфрин (реверсивный сигнал). Роль двунаправленной сигнализации пока не до конца изучена, но ясно, что такой уникальный способ сигнализации позволяет Eph и его лиганду оказывать противоположные эффекты на выживание конуса роста[12], а также вызывает разделение популяций клеток, синтезирующих эфрин, и клеток, синтезирующих Eph-рецепторы[13].

Сегментация — один из ключевых процессов эмбриогенеза, присутствующий у большинства беспозвоночных и всех позвоночных, в результате которого тело разделяется на функциональные отделы. В ромбовидном мозге этот процесс строго определен, но в параксиальной мезодерме (сомитах) он постоянен, адаптивен и корректируется на протяжении всего периода роста организма. Именно здесь выделяются различные виды Eph и эфринов. В ходе экспериментов было установлено, что Eph-регуляция играет ключевую роль в образовании и поддержании границ между сегментами[14]. Исследования, проведенные на рыбах Danio rerio с частично отключенной экспрессией генов, кодирующих Eph и его лиганд, показали, что прекращение синтеза этих веществ приводит к образованию границ сегментов не в тех местах, а в некоторых случаях — вообще к отсутствию этих границ[15].

По мере развития нервной системы структурирование нервных связей осуществляется молекулами-гидами, направляющими аксон растущей нервной клетки к цели. Пара эфрин/Eph регулирует аксональное наведение, обычно уменьшая количество конусов роста аксона и "отпугивая" мигрирующий аксон из зоны взаимодействия рецептора с лигандом[12][16]. Чаще всего Eph вызывает рассасывание конуса роста, эфрин же (при прохождении реверсивного сигнала), напротив, вызывает его сохранение[12][17].

Кроме аксонального наведения, Eph-рецепторы участвуют в миграции клеток нервного гребня в период гаструляции[18]. Так, в эмбриональном развитии мыши и курицы этот процесс частично регулируется EphB-рецепторами. Похожие механизмы были замечены и в ромбовидном мозге человека. Также есть они и у червей: у C. elegans выключение генов vab-1, кодирующего Eph-рецептор, и vab-2, кодирующего соответствующий рецептору эфрин, привело к изменениям сразу в двух процессах миграции клеток[19][20].

В ангиогенезе и вообще в процессах появления и развития кровеносной системы Eph-рецепторы играют важную роль. Без них эти процессы нарушаются. Скорее всего, Eph способствует разрушению части эндотелия венул и артериол и дифференциации клеток мезенхимы в перициты, стимулируя образование капиллярных сетей,

Устройство кровеносных сосудов требует координации клеток эндотелия и вспомогательных клеток мезенхимы, происходящей в несколько фаз, для образования сложных сетей, без которых не могла бы существовать функциональная кровеносная система[21]. Особенности Eph и их лигандов делают их практически незаменимыми для подобных задач. В эмбрионах мышей выделение EphA1 было замечено в мезодерме и пре-эндокардиальных клетках, впоследствии распространявшихся в дорзальную аорту, затем в первичную головную вену, сосуды сомитов и сосудистые системы почек конечностей, что согласуется с ролью в ангиогенезе. Различные виды EphA были также обнаружены во внутренней стенке аорты, зачатках жаберных артерий, пупочной вене и эндокардии.[21] Комплементарное выделение EphB2/эфрина-B4 было выявлено в развивающемся артериальном эндотелии, а EphB4 — в венозном эндотелии[22]. Таким образом, пара Eph/эфрин контролирует разделение клеток артериального и венозного эндотелия и стимулирует образование капиллярных сетей.