Реакция Манниха

В классическом варианте реакция Манниха трехкомпонентная конденсация, в которой участвуют кетон, формальдегид и вторичный амин либо в условиях кислотного катализа.

Взаимодействие формальдегида и амина ведет к образованию соли α-метилоламина, которая отщепляет воду, образуя диалкилметилениминиевую соль, являющуюся сильным электрофилом:

В свою очередь, в кислых условиях происходит енолизация кетона с образованием нуклеофильного енола:

после чего иминиевый ион атакует C-нуклеофильный центр енола с образованием основания Манниха:

Кроме смеси формальдегида и вторичного амина, образующих иминиевую соль, для проведения реакции Манниха используются и их синтетические эквиваленты, например, бис(диметиламино)метан, который при обработке трифторуксусной кислотой образует трифторацетат диметилметилидениминиевой соли, являющийся активным электрофилом:

${\displaystyle {\mathsf {(CH_{3})_{2}NCH_{2}N(CH_{3})_{2}+2CF_{3}COOH\rightarrow CH_{2}{\text{=}}N^{+}(CH_{3})_{2}\cdot CF_{3}COO^{-}+(CH_{3})_{2}NH_{2}^{+}\cdot CF_{3}COO^{-}}}}$,

аналогичным образом бис(диметиламино)метан применяется в комбинации и с другими кислотами (в частности, фосфорной при диаминометилировании ферроцена[2]).

Поскольку в классическом варианте реакция Манниха происходит с выделением воды и, как правило, в кислотных условиях, то в некоторых случаях в реакции в качестве электрофильного агента используются заранее синтезированные иминиевые соли, например, коммерчески доступную соль Эшенмозера (йодид диметилметилиденаммония H₂C=N⁺(CH₃)₂ I^-). Использование таких солей снимает ограничения классического варианта реакции Манниха и позволяет проведение диаминометилирования в некислотных и безводных условиях, например, в случае образуемых in situ силилированных эфиров енолов либо при взаимодействии с литийорганическими соединениями:

${\displaystyle {\mathsf {BuLi+H_{2}C{\text{=}}N^{+}(CH_{3})_{2}I^{-}\rightarrow BuCH_{2}N(CH_{3})_{2}+LiI}}}$

В качестве CH-кислотных компонент в реакции Манниха кроме карбонильных соединений могут быть использованы алифатические нитросоединения:

${\displaystyle {\mathsf {R_{2}CHNO_{2}+HCHO+HNR_{2}^{1}\rightarrow R_{2}C(NO_{2})CH_{2}NR_{2}^{1}+H_{2}O}}}$

алкины:

${\displaystyle {\mathsf {RC\equiv CH+HCHO+HNR_{2}^{1}\rightarrow RC\equiv CCH_{2}NR_{2}^{1}+H_{2}O}}}$

и электронизбыточные ароматические (например, фенолы, ферроцены) и гетероциклические соединения; так, например, диаминометилирование индола по Манниху ведёт к образованию алкалоида грамина:

Ещё одним вариантом реакции Манниха, в которой вместо комбинации формальдегида с первичными алифатическими аминами используется комбинация ароматических альдегидов и аминов является аминобензилирование фенолов по Бетти[3]:

При замене вторичных аминов на тиолы протекает реакция, аналогичная в реакции Манниха, ведущая к образованию замещенных сульфидов, в роли CH-компонент в этой модификации выступают электронобогащенные ароматические и гетероциклические соединения (β-нафтол, индол)[4]:

${\displaystyle {\mathsf {R^{1}H+HCHO+R^{2}SH\rightarrow R^{1}CH_{2}SR^{2}+H_{2}O}}}$

Продукты реакции — основания Манниха — нашли широкое применение в органическом синтезе.

Так, метилированием оснований Манниха с дальнейшим расщеплением по Гофману образовавшихся четвертичных аммониевых солей является методом синтеза енонов (α-метиленкарбонильных соединений):

${\displaystyle {\mathsf {XC(O)CHRCH_{2}N(CH_{3})_{2}+CH_{3}I\rightarrow XC(O)CHRCH_{2}N^{+}(CH_{3})_{3}I^{-}}}}$

${\displaystyle {\mathsf {XC(O)CHRCH_{2}N^{+}(CH_{3})_{3}I^{-}{\xrightarrow[{}]{B^{-}}}XC(O)CR{\text{=}}CH_{2}}}}$

Такой подход использовался, в частности, для введения в метиленового фрагмента в α-положение по отношению к альдегидной группе при синтезе бреветоксинов A[5] и B[6].

Реакция Манниха широко применяется в синтезе гетероциклических соединений — в том числе и при биомиметическом синтезе природных соединений как метод построения углеродного или гетероциклического скелета. Так, синтез тропинона по Робинсону из янтарного диальдегида, ацетондикарбоновой кислоты и метиламина представляет собой модифицированный вариант реакции Манниха, в которой циклическая иминиевая соль, образующаяся из янтарного диальдегида, алкилирует енольную форму ацетондикарбоновой кислоты[7]:

Другим примером являются различные методы аннелирования с использованием внутримолекулярной реакции Манниха, например, синтез пирролизидинового ядра[8]:

или синтез 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов по Пикте-Шпенглеру[9]: