Протеинкиназа C тип дзета

Протеинкиназа C тип дзета (сокр. PRCζ), также известная как PRKCZ — белок человека, который кодируется геном PRKCZ. Ген PRKCZ кодирует по меньшей мере два альтернативных транскрипта: полноразмерный PKCζ и укороченный на N-конце форму PKMζ. Считается, что PKMζ отвечает за сохранение долговременных воспоминаний в мозге. Важность PKCζ в создании и поддержании долговременной потенциации была впервые описана Тоддом Сактором и его коллегами из Государственного университета Нью-Йорка в Бруклине в 1993 году[1].

Протеинкиназа C тип дзета
Идентификаторы
Символы protein kinase C zeta typenPKC-zetaPRKCZ
Внешние IDs GeneCards:
Профиль экспрессии РНК
Больше информации
Ортологи
Виды Человек Мышь
Entrez

n/a

n/a

Ensembl

n/a

n/a

UniProt

n/a

n/a

RefSeq (мРНК)

n/a

n/a

RefSeq (белок)

n/a

n/a

Локус (UCSC) n/a n/a
Поиск PubMed n/a
Править (человек)

Длина полипептидной цепи белка составляет 592 аминокислотных остатков, а молекулярная масса — 67660 Да[2].

Структура

РКС-ζ имеет N-концевой регуляторный домен, за которым следуют шарнирная область и С-концевой каталитический домен. Вторичные мессенджеры стимулируют PKC, связываясь с регуляторным доменом, перемещая фермент из цитозоля в мембрану и вызывая конформационные изменения, которые устраняют аутоингибирование каталитической активности протеинкиназы PKC. PKM-ζ, специфичная для мозга изоформа PKC-ζ, полученная из альтернативного транскрипта, лишена регуляторной области полноразмерной PKC-ζ и поэтому является конститутивно активной[3].

PKMζ является независимым каталитическим доменом PKCζ и, не имея аутоингибирующего регуляторного домена полноразмерной PKCζ, является конститутивно и постоянно активным, без необходимости молекул вторичного посредника. Первоначально считалось, что он является продуктом расщепления полноразмерной PKCζ, атипичной изоформы протеинкиназы C (PKC). Как и другие изоформы PKC, PKCζ представляет собой серин/треонинкиназу, которая переносит фосфатные группы к соответствующим аминокислотным остаткам целевых белков (реакция фосфорилирования). Реакция фосфорилирования данной протеинкиназой является нетипичной , так как в отличие от других изоформ PKC, PKCζ не требуется, ионов кальция (Ca2+) или диацилглицерина (DAG), чтобы стать активной, но она скорее полагается на другого вторичного мессенджера, предположительно генерируемого фосфоинозитид-3-киназным путём. В настоящее время известно, что PKMζ не является результатом расщепления полноразмерных PKCζ, а скорее, в мозге млекопитающих, транслируется из его собственной , так называемой мозг-специфической мРНК, которая транскрибируется внутренним промотором гена PKCζ[3]. В переднем мозге, промотор для полноразмерной PKCζ в основном неактивен, и поэтому PKMζ является доминирующей ζ-формой в переднем мозге и единственной PKM, которая транслируется из её собственной мРНК.

Функции

PKCζ

Атипичные изоформы PKC (aPKC) [ζ-дзета (данный фермент), а также λ/ι (лямбда/йота)] играют важную роль в транспорте глюкозы, стимулированный инсулином. Человеческие адипоциты содержат PKC-ζ, а не PKC-λ/ι, в качестве основных атипичных изоформ (aPKC). Ингибирование фермента PKCζ ингибирует стимулированный инсулином транспорт глюкозы, тогда как активация PKCζ усиливает проникновение глюкозы в клетки[4].

PKMζ

PKMζ считается ответственным за поддержание поздней фазы долговременной потенциации (англ. Long-term potentiation, сокр. LTP)[5][6][7]. Долговременная потенциация является одним из основных клеточных механизмов, который, как считается, лежит в основе обучения и памяти[8]. Данная теория возникла из наблюдения, при котором, перфузированная PKMζ в постсинаптические нейроны, вызывает синаптическое потенцирование, и селективные ингибиторы PKMζ-подобного дзета-ингибирующего пептида (ZIP), при применении ванны через час после тетанизации, ингибируют позднюю фазу или поддержание LTP. Таким образом, PKMζ является необходимым и достаточным для поддержания LTP. Последующая работа показала, что ингибирование PKMζ обратило вспять поддержание LTP при применении до 5 часов после того, как LTP был индуцирован в срезах гиппокампа, и после 22 часов in vivo. Ингибирование PKMζ в поведении животных стирает пространственные долговременные воспоминания в гиппокампе, которые были до одного месяца, не влияя на пространственные кратковременные воспоминания[7], и стирает долговременные воспоминания для формирования страха и подавления избегания в базолатеральной миндалине[9]. Когда ZIP вводили в сенсомоторную часть коры больших полушарий крыс, он стирал мышечную память, используемую для выполнения задач даже после нескольких недель тренировок[10]. В неокортексе, который считается местом хранения большинства долговременных воспоминаний, ингибирование PKMζ стирает ассоциативные воспоминания для обусловленного отвращения вкуса в островковой коре, вплоть до 3 месяцев после тренировки[11][12]. Этот белок, по-видимому, также участвует через прилежащее ядро в консолидации и повторной консолидации памяти, связанной с наркоманией. Таким образом, PKMζ — первая молекула, являющаяся компонентом механизма хранения долговременной памяти[13]. Хотя результаты, полученные на PKMζ/PKMζ-нулевых мышах, показывают, что LTP и память в значительной степени совпадают с мышами дикого типа[14][15], было показано, что нормальная функция PKMζ в LTP и долговременном хранении в памяти компенсируется другими атипичными изоформами PKC, нокаутными PKCι/λ[16][17][18].

Изменения в PKMζ могут быть связаны с нейродегенерацией, происходящей при болезни Альцгеймера.

Модельные организмы

Модельные организмы были использованы при изучении функции PRKCZ. Условно-нокаутная линия мышей, называемая Prkcztm1a(EUCOMM)Wtsi[19][20], была создана в рамках программы Международного консорциума мышей-нокаутов — проекта по высокопроизводительному мутагенезу, направленного на создание и распространение моделей заболеваний среди животных, проводимые заинтересованными учёными[21][22][23].

Самцов и самок животных подвергали стандартизированному фенотипическому скринингу для определения эффектов делеции[24][25]. Двадцать пять тестов были проведены на мутантных мышах, в результате которых обнаружены три значительных отклонения[24]. Гомозиготные мутанты имели сосочек Бергмейстера, в то время как оба пола имели нетипичную химический состав плазмы и аномальную морфологию меланоцитов[24].

Ингибиторы

Ингибаорами PKCζ являются 1,3,5-тризамещенные пиразолины[26].

Взаимодействия

PRKCZ взаимодействует с:

Примечания
  1. Sacktor T. C., Osten P., Valsamis H., Jiang X., Naik M. U., Sublette E. Persistent activation of the zeta isoform of protein kinase C in the maintenance of long-term potentiation (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1993. — Vol. 90, no. 18. — P. 8342—8346. — doi:10.1073/pnas.90.18.8342. — PMID 8378304.
  2. UniProt, Q05513 (англ.) ?. Дата обращения: 14 октября 2019.
  3. Hernandez A. I., Blace N., Crary J. F., Serrano P. A., Leitges M., Libien J. M., Weinstein G., Tcherapanov A., Sacktor T. C. Protein kinase M zeta synthesis from a brain mRNA encoding an independent protein kinase C zeta catalytic domain. Implications for the molecular mechanism of memory (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2003. — October (vol. 278, no. 41). — P. 40305—40316. — doi:10.1074/jbc.M307065200. — PMID 12857744.
  4. Bandyopadhyay G., Sajan M. P., Kanoh Y., Standaert M. L., Quon M. J., Lea-Currie R., Sen A., Farese R. V. PKC-zeta mediates insulin effects on glucose transport in cultured preadipocyte-derived human adipocytes (англ.) // J. Clin. Endocrinol. Metab. : journal. — 2002. — February (vol. 87, no. 2). — P. 716—723. — doi:10.1210/jc.87.2.716. — PMID 11836310.
  5. Ling D. S., Benardo L. S., Serrano P. A., Blace N., Kelly M. T., Crary J. F., Sacktor T. C. Protein kinase Mzeta is necessary and sufficient for LTP maintenance (англ.) // Nat. Neurosci. : journal. — 2002. — Vol. 5, no. 4. — P. 295—296. — doi:10.1038/nn829. — PMID 11914719.
  6. Serrano P., Yao Y., Sacktor T. C. Persistent phosphorylation by protein kinase Mzeta maintains late-phase long-term potentiation (англ.) // J Neurosci : journal. — 2005. — Vol. 25, no. 8. — P. 1979—1984. — doi:10.1523/JNEUROSCI.5132-04.2005. — PMID 15728837.
  7. Pastalkova E., Serrano P., Pinkhasova D., Wallace E., Fenton A. A., Sacktor T. C. Storage of spatial information by the maintenance mechanism of LTP (англ.) // Science : journal. — 2006. — Vol. 313, no. 5790. — P. 1141—1144. — doi:10.1126/science.1128657. — PMID 16931766.
  8. Cooke S. F., Bliss T. V. Plasticity in the human central nervous system (англ.) // Brain. — Oxford University Press, 2006. — Vol. 129, no. Pt 7. — P. 1659—1673. — doi:10.1093/brain/awl082. — PMID 16672292.
  9. Serrano P., Friedman E. L., Kenney J., Taubenfeld S. M., Zimmerman J. M., Hanna J., Alberini C., Kelley A. E., Maren S., Rudy J. W., Yin J. C., Sacktor T. C., Fenton A. A. PKMζ maintains spatial, instrumental, and classically conditioned long-term memories (англ.) // PLoS Biology : journal / Lu, Bai. — 2008. — Vol. 6, no. 12. — P. 2698—2706. — doi:10.1371/journal.pbio.0060318. — PMID 19108606.
  10. von Kraus L. M., Sacktor T. C., Francis J. T. Erasing Sensorimotor Memories via PKMζ Inhibition (англ.) // PLoS ONE : journal / Brezina, Vladimir. — 2010. — Vol. 5, no. 6. — P. e11125. — doi:10.1371/journal.pone.0011125. — PMID 20559553.
  11. Shema R., Sacktor T. C., Dudai Y. Rapid erasure of long-term memory associations in the cortex by an inhibitor of PKMζ (англ.) // Science : journal. — 2007. — Vol. 317, no. 5840. — P. 951—953. — doi:10.1126/science.1144334. — PMID 17702943.
  12. Shema R., Hazvi S., Sacktor T. C., Dudai Y. Boundary conditions for the maintenance of memory by PKMζ in neocortex (англ.) // Learn. Mem. : journal. — 2009. — Vol. 16, no. 2. — P. 122—128. — doi:10.1101/lm.1183309. — PMID 19181618.
  13. Crespo J. A., Stöckl P., Ueberall F., Jenny M., Saria A., Zernig G. Activation of PKCzeta and PKMzeta in the nucleus accumbens core is necessary for the retrieval, consolidation and reconsolidation of the drug memory (англ.) // PLoS ONE : journal. — 2012. — February (vol. 7, no. 2). — P. e30502. — doi:10.1371/journal.pone.0030502. — PMID 22348011.
  14. Volk L. J., Bachman J. L., Johnson R., Yu Y., Huganir R. L. PKM-ζ is not required for hippocampal synaptic plasticity, learning and memory (англ.) // Nature : journal. — 2013. — January (vol. 493, no. 7432). — P. 420—423. — doi:10.1038/nature11802. — PMID 23283174.
  15. Lee A. M., Kanter B. R., Wang D., Lim J. P., Zou M. E., Qiu C., McMahon T., Dadgar J., Fischbach-Weiss S. C., Messing R. O. Prkcz null mice show normal learning and memory (англ.) // Nature. — 2013. — January (vol. 493, no. 7432). — P. 416—419. — doi:10.1038/nature11803. — PMID 23283171.
  16. Tsokas P., Hsieh C., Yao Y., Lesburguères E., Wallace E. J., Tcherepanov A., Jothianandan D., Hartley B. R., Pan L., Rivard B., Farese R. V., Sajan M. P., Bergold P. J., Hernández A. I., Cottrell J. E., Shouval H. Z., Fenton A. A., Sacktor T. C. Compensation for PKMζ in long-term potentiation and spatial long-term memory in mutant mice (англ.) // eLife : journal. — 2016. — Vol. 5. — P. e14846. — doi:10.7554/eLife.14846. — PMID 27187150.
  17. Morris R. G. Forget me not (англ.) // eLife : journal. — 2016. — 17 May (vol. 5). — P. e16597. — doi:10.7554/eLife.16597. — PMID 27187147.
  18. Frankland P. W., Josselyn S. A. Neuroscience: In search of the memory molecule (англ.) // Nature. — 2016. — July (vol. 535, no. 7610). — P. 41—2. — doi:10.1038/nature18903. — PMID 27362229.
  19. International Knockout Mouse Consortium. (недоступная ссылка)
  20. Mouse Genome Informatics.
  21. Skarnes W. C., Rosen B., West A. P., Koutsourakis M., Bushell W., Iyer V., Mujica A. O., Thomas M., Harrow J., Cox T., Jackson D., Severin J., Biggs P., Fu J., Nefedov M., de Jong P. J., Stewart A. F., Bradley A. A conditional knockout resource for the genome-wide study of mouse gene function (англ.) // Nature : journal. — 2011. — June (vol. 474, no. 7351). — P. 337—342. — doi:10.1038/nature10163. — PMID 21677750.
  22. Dolgin E. Mouse library set to be knockout (англ.) // Nature. — 2011. — Vol. 474, no. 7351. — P. 262—263. — doi:10.1038/474262a. — PMID 21677718.
  23. Collins F. S., Rossant J., Wurst W. A Mouse for All Reasons (англ.) // Cell. — Cell Press, 2007. — Vol. 128, no. 1. — P. 9—13. — doi:10.1016/j.cell.2006.12.018. — PMID 17218247.
  24. Gerdin A. K. The Sanger Mouse Genetics Programme: High throughput characterisation of knockout mice (англ.) // Acta Ophthalmologica : journal. — Wiley-Liss, 2010. — Vol. 88. — P. 925—927. — doi:10.1111/j.1755-3768.2010.4142.x.
  25. van der Weyden L., White J. K., Adams D. J., Logan D. W. The mouse genetics toolkit: revealing function and mechanism (англ.) // Genome Biol : journal. — 2011. — Vol. 12, no. 6. — P. 224. — doi:10.1186/gb-2011-12-6-224. — PMID 21722353.
  26. Abdel-Halim M., Diesel B., Kiemer A. K., Abadi A. H., Hartmann R. W., Engel M. Discovery and optimization of 1,3,5-trisubstituted pyrazolines as potent and highly selective allosteric inhibitors of protein kinase C-ζ (англ.) // Journal of Medicinal Chemistry : journal. — 2014. — August (vol. 57, no. 15). — P. 6513—6530. — doi:10.1021/jm500521n. — PMID 25058929.
  27. Hodgkinson C. P., Sale E. M., Sale G. J. Characterization of PDK2 activity against protein kinase B gamma (англ.) // Biochemistry : journal. — 2002. — Vol. 41, no. 32. — P. 10351—10359. — doi:10.1021/bi026065r. — PMID 12162751.
  28. Van Der Hoeven P. C., Van Der Wal J. C., Ruurs P., Van Dijk M. C., Van Blitterswijk J. 14-3-3 isotypes facilitate coupling of protein kinase C-zeta to Raf-1: negative regulation by 14-3-3 phosphorylation (англ.) // Biochem. J. : journal. — 2000. — Vol. 345, no. 2. — P. 297—306. — doi:10.1042/0264-6021:3450297. — PMID 10620507.
  29. Storz P., Hausser A., Link G., Dedio J., Ghebrehiwet B., Pfizenmaier K., Johannes F. J. Protein kinase C [micro] is regulated by the multifunctional chaperon protein p32 (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2000. — Vol. 275, no. 32. — P. 24601—24607. — doi:10.1074/jbc.M002964200. — PMID 10831594.
  30. Zemlickova E., Dubois T., Kerai P., Clokie S., Cronshaw A. D., Wakefield R. I., Johannes F. J., Aitken A. Centaurin-alpha(1) associates with and is phosphorylated by isoforms of protein kinase C (англ.) // Biochem. Biophys. Res. Commun. : journal. — 2003. — Vol. 307, no. 3. — P. 459—465. — doi:10.1016/S0006-291X(03)01187-2. — PMID 12893243.
  31. Kuroda S., Nakagawa N., Tokunaga C., Tatematsu K., Tanizawa K. Mammalian homologue of the Caenorhabditis elegans UNC-76 protein involved in axonal outgrowth is a protein kinase C zeta-interacting protein (англ.) // J. Cell Biol. : journal. — 1999. — Vol. 144, no. 3. — P. 403—411. — doi:10.1083/jcb.144.3.403. — PMID 9971736.
  32. Fujita T., Ikuta J., Hamada J., Okajima T., Tatematsu K., Tanizawa K., Kuroda S. Identification of a tissue-non-specific homologue of axonal fasciculation and elongation protein zeta-1 (англ.) // Biochem. Biophys. Res. Commun. : journal. — 2004. — Vol. 313, no. 3. — P. 738—744. — doi:10.1016/j.bbrc.2003.12.006. — PMID 14697253.
  33. Diaz-Meco M. T., Moscat J. MEK5, a new target of the atypical protein kinase C isoforms in mitogenic signaling (англ.) // Mol. Cell. Biol. : journal. — 2001. — Vol. 21, no. 4. — P. 1218—1227. — doi:10.1128/MCB.21.4.1218-1227.2001. — PMID 11158308.
  34. San-Antonio B., Iñiguez M. A., Fresno M. Protein kinase Czeta phosphorylates nuclear factor of activated T cells and regulates its transactivating activity (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2002. — Vol. 277, no. 30. — P. 27073—27080. — doi:10.1074/jbc.M106983200. — PMID 12021260.
  35. Rual J. F., Venkatesan K., Hao T., Hirozane-Kishikawa T., Dricot A., Li N., Berriz G. F., Gibbons F. D., Dreze M., Ayivi-Guedehoussou N., Klitgord N., Simon C., Boxem M., Milstein S., Rosenberg J., Goldberg D. S., Zhang L. V., Wong S. L., Franklin G., Li S., Albala J. S., Lim J., Fraughton C., Llamosas E., Cevik S., Bex C., Lamesch P., Sikorski R. S., Vandenhaute J., Zoghbi H. Y., Smolyar A., Bosak S., Sequerra R., Doucette-Stamm L., Cusick M. E., Hill D. E., Roth F. P., Vidal M. Towards a proteome-scale map of the human protein–protein interaction network (англ.) // Nature : journal. — 2005. — Vol. 437, no. 7062. — P. 1173—1178. — doi:10.1038/nature04209. — PMID 16189514.
  36. Liu X. F., Ishida H., Raziuddin R., Miki T. Nucleotide exchange factor ECT2 interacts with the polarity protein complex Par6/Par3/protein kinase Czeta (PKCzeta) and regulates PKCzeta activity (англ.) // Mol. Cell. Biol. : journal. — 2004. — Vol. 24, no. 15. — P. 6665—6675. — doi:10.1128/MCB.24.15.6665-6675.2004. — PMID 15254234.
  37. Noda Y., Takeya R., Ohno S., Naito S., Ito T., Sumimoto H. Human homologues of the Caenorhabditis elegans cell polarity protein PAR6 as an adaptor that links the small GTPases Rac and Cdc42 to atypical protein kinase C (англ.) // Genes Cells : journal. — 2001. — Vol. 6, no. 2. — P. 107—119. — doi:10.1046/j.1365-2443.2001.00404.x. — PMID 11260256.
  38. Díaz-Meco M. T., Municio M. M., Frutos S., Sanchez P., Lozano J., Sanz L., Moscat J. The product of par-4, a gene induced during apoptosis, interacts selectively with the atypical isoforms of protein kinase C (англ.) // Cell : journal. — Cell Press, 1996. — Vol. 86, no. 5. — P. 777—786. — doi:10.1016/S0092-8674(00)80152-X. — PMID 8797824.
  39. Balendran A., Biondi R. M., Cheung P. C., Casamayor A., Deak M., Alessi D. R. A 3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 (PDK1) docking site is required for the phosphorylation of protein kinase Czeta (PKCzeta ) and PKC-related kinase 2 by PDK1 (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2000. — Vol. 275, no. 27. — P. 20806—20813. — doi:10.1074/jbc.M000421200. — PMID 10764742.
  40. Hodgkinson C. P., Sale G. J. Regulation of both PDK1 and the phosphorylation of PKC-zeta and -delta by a C-terminal PRK2 fragment (англ.) // Biochemistry : journal. — 2002. — Vol. 41, no. 2. — P. 561—569. — doi:10.1021/bi010719z. — PMID 11781095.
  41. Le Good J. A., Ziegler W. H., Parekh D. B., Alessi D. R., Cohen P., Parker P. J. Protein kinase C isotypes controlled by phosphoinositide 3-kinase through the protein kinase PDK1 (англ.) // Science : journal. — 1998. — Vol. 281, no. 5385. — P. 2042—2045. — doi:10.1126/science.281.5385.2042. — PMID 9748166.
  42. Park J., Leong M. L., Buse P., Maiyar A. C., Firestone G. L., Hemmings B. A. Serum and glucocorticoid-inducible kinase (SGK) is a target of the PI 3-kinase-stimulated signaling pathway (англ.) // EMBO J. : journal. — 1999. — Vol. 18, no. 11. — P. 3024—3033. — doi:10.1093/emboj/18.11.3024. — PMID 10357815.
  43. Leitges M., Sanz L., Martin P., Duran A., Braun U., García J. F., Camacho F., Diaz-Meco M. T., Rennert P. D., Moscat J. Targeted disruption of the zetaPKC gene results in the impairment of the NF-kappaB pathway (англ.) // Mol. Cell : journal. — 2001. — Vol. 8, no. 4. — P. 771—780. — doi:10.1016/S1097-2765(01)00361-6. — PMID 11684013.
  44. Seibenhener M. L., Roehm J., White W. O., Neidigh K. B., Vandenplas M. L., Wooten M. W. Identification of Src as a novel atypical protein kinase C-interacting protein (англ.) // Archives of Biochemistry and Biophysics : journal. — Elsevier, 1999. — Vol. 2, no. 1. — P. 28—31. — doi:10.1006/mcbr.1999.0140. — PMID 10527887.
  45. Büther K., Plaas C., Barnekow A., Kremerskothen J. KIBRA is a novel substrate for protein kinase Czeta (англ.) // Biochem. Biophys. Res. Commun. : journal. — 2004. — Vol. 317, no. 3. — P. 703—707. — doi:10.1016/j.bbrc.2004.03.107. — PMID 15081397.

Список литературы
  • Slater S. J., Ho C., Stubbs C. D. The use of fluorescent phorbol esters in studies of protein kinase C-membrane interactions (англ.) // Chem. Phys. Lipids : journal. — 2003. — Vol. 116, no. 1—2. — P. 75—91. — doi:10.1016/S0009-3084(02)00021-X. — PMID 12093536.
  • Carter C. A., Kane C. J. Therapeutic potential of natural compounds that regulate the activity of protein kinase C (англ.) // Curr. Med. Chem. : journal. — 2005. — Vol. 11, no. 21. — P. 2883—2902. — doi:10.2174/0929867043364090. — PMID 15544481.
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.