Пертузумаб

Препарат всегда применяется в комбинации с трастузумабом и химиотерапией и назначается, когда рак молочной железы ассоциирован с гиперэкспрессией HER2.

1. При метастатическом РМЖ пертузумаб является частью системной терапии, задача которой состоит в уменьшении опухолевых очагов и предотвращении прогрессирования заболевания. Его назначают в случаях метастатического или местно-рецидивирующего, неоперабельного рака, если до этого не проводилась HER2-направленная терапия или химиотерапия по поводу метастатического заболевания[2][24];
2. При неметастатическом РМЖ пертузумаб применяется в двух случаях: а) в качестве адъювантной (послеоперационной) терапии; б) как неадъювантная (дооперационная) терапия раннего РМЖ, если есть первичная опухоль диаметром более 2 см и/или есть поражение лимфоузлов, задача препарата — уменьшить размеры опухоли вплоть до полного её исчезновения (полный ответ) или остановить её рост[25][26].

Пертузумаб не рекомендуется к назначению при следующих случаях[25]:

• Гиперчувствительность к действующему веществу и к другим компонентам препарата;
• Проблемы сердечно-сосудистой системы: недавно перенесённый инфаркт миокарда, неконтролируемая артериальная гипертензия, застойная сердечная недостаточность в анамнезе, серьёзные нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии на момент назначения препарата, кроме фибрилляции предсердий и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, а также при значениях фракции выброса левого желудочка сердца (ФВЛЖ, минутный объём кровообращения) до лечения < 50 %;
• Предшествующее лечение антрациклином с кумулятивной дозой доксорубицина или эквивалентного препарата > 360 мг/м²;
• Нарушения функции печени (эффективность и безопасность не изучались);
• Беременность и период грудного вскармливания;
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью препарат назначается в следующих случаях:

• Если снижение ФВЛЖ < 50 % произошло на фоне предшествующей адъювантной терапии трастузумабом или у пациента есть факторы, способные нарушать функцию левого желудочка сердца;
• Если приёму предшествовало лечение антрациклинами, либо была лучевая терапия на область грудной клетки;
• Если нарушена функция почек (исследования не проводились).

Пертузумаб выглядит как прозрачная, опалесцирующая или слегка коричневатая жидкость. Выпускается в виде концентрата для приготовления инфузионного раствора. Препарат не содержит антимикробных консервантов, поэтому имеет особые температурные условия хранения и транспортировки[25].

Препарат назначают совместно с трастузумабом (очерёдность введения не важна) и доцетакселом (вводится последним). Раствор пертузумаба вводится капельно внутривенно, первая доза занимает около часа, последующие могут быть сокращены до 30 минут. Введения повторяются каждые 3 недели, продолжительность лечения зависит от типа терапии[15][27]. Рекомендуемая нагрузочная (максимальная) доза — 840 мг, последующие — 420 мг[28]. У препарата существует множество рекомендаций по комбинированию с другими лекарствами[25].

Пертузумаб относится к таргетной терапии, содержит произведённые искусственным образом антитела, похожие на собственные антитела организма, нацеленные на рецептор HER2[29]. Препарат воздействует на поверхность клетки, прикрепляясь к рецепторам эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2), блокирует их химические сигналы, замедляя или останавливая бесконтрольный клеточный рост. Одновременно пертузумаб предупреждает иммунную систему, заставляя её атаковать раковые клетки[15][30].

Исследования показывают, что фармакокинетика пертузумаба почти не различается у пациентов с различными видами опухоли, разного пола, этнической принадлежности и возраста (для пациентов младше 18 и старше 65 лет специальные исследования не проводились). Незначительно влияет масса тела пациента, однако у препарата нет рекомендаций корректировать дозу в зависимости от веса[25].

Как и другие антитела, пертузумаб преимущественно подвергается катаболизму, не проходит гематоэнцефалический барьер, а период полувыведения препарата из организма составляет 18 дней[25].

Поскольку пертузумаб назначается в комбинации с трастузумабом и доцетакселом, частота и типы нежелательных реакций могут различаться, а специфические побочные эффекты пертузумаба выявить трудно. Так, наиболее частыми (> 30 %) нежелательными реакциями в исследованиях были диарея, потеря волос и нейтропения (сопутствующие в меньшей степени — снижение аппетита и дисгевзия, бессонница, боль в животе, сыпь). Реакции 2—3 степени тяжести (> 10 %) приходились на нейтропению, фебрильную нейтропению и лейкопению[14][15][18]. Большинство этих реакций были связаны с применение доцетаксела и купировались после его отмены[31].

Наиболее тяжёлой и клинически значимой (<10 %) реакцией было нарушение функции левого желудочка, в том числе симптоматическая систолическая дисфункция левого желудочка (застойная сердечная недостаточность)[14][15][18]. В исследования с пертузумабом включались пациенты с ФВЛЖ > 50 %, что стало отдельным пунктом противопоказаний к препарату. При этом оказалось, что в комплексе трастузумаба с пертузумабом вероятность нарушения функции левого желудочка ниже, чем у терапии только трастузумабом[24][14].

У препарата подробно прописаны возможные нарушения и реакции со стороны различных систем организма. Лечащий врач должен учитывать их перед назначением схемы лечения[15].

Доклинические испытания на животных показали, что пертузумаб может вызвать гибель плода, но не влияет на фертильность. Специальных исследований на эту тему нет, поэтому пациентам, получающим терапию, рекомендуется пользоваться надёжной контрацепцией не менее 6 месяцев после введения последней дозы. Производитель рекомендует не назначать лечение пертузумабом в период беременности[15] и прекратить грудное вскармливание, несмотря на низкую вероятность попадания молекул вещества в молоко[32].

В России пертузумаб зарегистрирован в Госреестре лекарственных средств под брендом «Перьета» (Perjeta) в марте 2013 года[6][33]. В 2015 году компания Roche зарегистрировала комбинацию пертузумаба с трастузумабом как бренд «Бейодайм». Российская фармкомпания «Биокад» (выпускает аналог трастузумаба) пыталась оспорить эту регистрацию, утверждая, что новый препарат делает Roche фактически монополистом на рынке госзакупок[7]. Однако суд оставил без удовлетворения иск и апелляцию «Биокада»[34].

В 2020-м Roche подала на регистрацию в Минздрав после завершения III фазы клинического исследования фиксированную комбинацию препаратов пертузумаб и трастузумаб с гиалуронидазой под торговой маркой «Фесго» (Phesgo)[35]. Препарат выпускается в едином флаконе и предназначен для подкожного введения в дополнение к внутривенной химиотерапии у пациентов с ранним или метастатическим HER2-положительным раком молочной железы[36][37].

Пертузумаб входит в клинические рекомендации Минздрава России по лечению РМЖ[28]. В августе 2020-го Правительство России добавило пертузумаб в перечень стратегически значимых лекарств, производство которых должно быть обеспечено на территории страны[38][8].