Мутация CDKL5

Мутация CDKL5 (cyclin-dependent kinase-like 5)  — редкое генетическое заболевание, обнаруженное на X-хромосоме. Впервые было выявлено в 2004 году.[1].

Мутация CDKL5
OMIM 300203

Ген CDKL5 принимает непосредственное участие в создании белка, который необходим для развития нейронных связей. Белок CDKL5 представляет собой фермент, который изменяет активность других белков путём добавления к ним атомов кислорода и фосфата (фосфатной группы) в определённых положениях.[2].

Причина мутации CDKL5 и частота расстройства CDKL5 в настоящее время неизвестны. Сейчас в мире насчитывается более миллиона людей с мутацией в гене CDKL5. В России более тысячи.

Международный код заболевания G40.42.

Схожесть с синдромом Ретта

CDKL5 может играть определённую роль в регуляции активности других генов, включая и МЕСР2. Этот ген кодирует метил-СрG-связывающий белок 2(МеСР2), а его мутация является причиной появления синдрома Ретта[3][4].

Схожесть симптомов и клинических проявлений стали причиной того, что диагноз «разновидность синдрома Ретта» (известный как атипичный Ретт), неоднократно ставился детям с мутацией CDKL5.

Лишь в 2012 году «расстройство CDKL5» было признано отдельным заболеванием, не связанным с синдромом Ретта.

Симптомы мутации CDKL5

Одним из главных симптомов мутации CDKL5 являются эпилептические судороги. Приступы, согласно исследованиям, могут начаться в первые часы после рождения или в возрасте от 2 месяцев до 2 лет. Также было выявлено несколько случаев, когда судороги случались в дородовом периоде.

Приступы при расстройстве CDKL5 могут быть тоническими или клоническими, с миоклоническими кластерами. Чаще судороги происходят незадолго до, после или во время сна. С возрастом могут проявляться и в часы бодрствования.

Исследования показали, что дети с расстройством CDKL5 проявляют 3 стадии эпилепсии. I стадия — ранняя эпилепсия, проявляется в 1-10 недель, II стадия включает развитие эпилептической энцефалопатии с инфантильными спазмами и гипсаритмией примерно в 50 % случаев. И, наконец, III стадия проявляется как поздняя, мулитфокальная и миоклоническая эпилепсия. Также к симптомам мутации CDKL5 относят низкий мышечный тонус, задержку психического развития, корковую слепоту, сколиоз, задержку речи, ограниченные навыки рук, детский церебральный паралич, холодные ступни, аутизм, трудности в период грудного кормления и прочее.

Клинические проявления мутации CDKL5

Одним из ярких клинических проявлений мутации CDKL5 является апраксия, которая включает в себя несколько разновидностей:

  • конечностно-кинетическую апраксию (неспособность делать точные движения рукой или ногой);
  • идеомоторную апраксию (неспособность делать правильные движения в ответ на вербальную команду);
  • идеационную апраксию (неспособность координировать действия с несколькими последовательными движениями, такими как одевание, еда и купание);
  • вербальную апраксию (трудность координации движений рта и речи);
  • конструктивную апраксию (неспособность копировать, рисовать или строить простые фигуры);
  • окуломоторную апраксию (трудности движения глазами по команде).

Плохая координация и низкий тонус мышц, которые участвуют в глотании, также являются клиническими симптомами мутации CDKL5. Как правило, данные симптомы со временем развиваются в аспирационную пневмонию. Схожий клинический симптом — глотание воздуха, которое препятствует приёму пищи и полному дыханию. Зачастую проявляется совместно с аспирационной пневмонией. При мутации гена CDKL5 может проявляться аутостимуляция. В данном контексте термин означает повторяющееся и ограниченное поведение — покачивание головой, хлопанье руками, раскачивание тела из стороны в сторону и прочее. Согласно проведенным исследованиям, для детей с мутацией CDKL5 характерны желудочно-кишечные проблемы: запор, диарея, кишечные газы и желудочный рефлюкс. Мутация CDKL5 может проявляться серьезными кардиологическими проблемами. Так, для мутации характерен синдром удлинённого интервала QT, который часто диагностируют детям с синдромом Ретта. Среди проблем также можно выделить нарушения сердечного ритма (тахикардию и брадикардию) и неспецифические изменения, связанные с т-волнами.

Варианты лечения CDKL5

Электростимуляция блуждающего нерва (VNS)

Электростимуляция блуждающего нерва (VNS) — это имплантируемое устройство, которое производит электрический ток, который переносится в мозг блуждающим нервом. Это устройство позволяет настраивать длительность и частоту стимуляции. Оптимальная настройка может варьироваться в зависимости от конкретного случая, причём некоторые видят улучшения на более низкой настройке, а другие — на более быстрой настройке. VNS особенно эффективен при лечении судорог и может применяться в сочетании с дополнительными противоэпилептическими препаратами.

Лечение стероидами

Лечение стероидами под непосредственным наблюдением невролога / эпилептолога показали некоторую эффективность у тех, у кого присутствуют младенческие судороги как часть судорожного расстройства. Имеются данные о том, что некоторые пациенты с модифицированной гипсаритмией или неконвульсивным эпилептическим статусом могут реагировать на лечение стероидами.

Генотерапия

На данный момент есть две программы генотерапии для мутации CDKL5, одна от компании Amicus Therapeutics и одна от Ultragenyx. Планируется использовать прямую доставку вектора AAV в мозг, либо через заполненную CSF полость, называемую cisterna magna у основания черепа, либо непосредственно в CSF посредством инъекции в позвоночник. Исследования на человеке планируют начать через 1-2 года.

В России

В 2019 году в России была создана Ассоциация CDKL5 Russia, она входит в состав международной организации «CDKL5 Alliance». Возглавила российское представительство альянса журналист, продюсер, известный общественный деятель Мария Иванова. 25 января 2020 года Ассоциация CDKL5 Russia организовала и провела в Москве первую встречу родителей и детей, у которых диагностирована мутация CDKL5. Встреча состоялась в отеле Holiday Inn Moscow Tagansky при поддержке журнала «Жизнь с ДЦП», организации «LouLou Foundation» и группы волонтёров. На встречу приехали десятки семей из разных городов России. Они обменялись личным опытом, получили уникальную возможность задать интересующие вопросы компетентным врачам и реабилитологам, изучающим мутацию CDKL5. Согласно планам Ассоциация CDKL5 Russia, озвученным Марией Ивановой, встречи родителей могут проводиться 1-2 раза в год.

Примечания
  1. What We Know and Would Like to Know about CDKL5 and Its Involvement in Epileptic Encephalopathy. European Journal of Human Genetics.  (англ.))
  2. The CDKL5 disorder is an independent clinical entity associated with early-onset encephalopathy. European Journal of Human Genetics.  (англ.))
  3. CDKL5 gene. Genetics Home Reference.  (англ.))
  4. Синдром Ретта: трудности диагностики (клинико-психопатологические аспекты). Русский журнал детской неврологии.

Ссылки
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.