Гипофосфатазия

Причиной ГФФ служат инактивирующие мутации в гене тканенеспецифичной щелочной фосфатазы (ТНЩФ), в результате которых снижается активность ТНЩФ.

В настоящий момент с ГФФ связывают 267 различных мутаций и 16 полиморфизмов гена TNSALP.

Аутосомно-рецессивный тип наследования чаще всего приводит к более тяжёлым формам ГФФ, в то время как более лёгкие формы заболевания возникают как при аутосомно-доминантном, так и аутосомно-рецессивном типе наследования.

Физиологическая роль ТНЩФ в регуляции минерализации костей и зубов, а также в метаболизме витамина B6 играет очень важную роль. Недостаточность щелочной фосфатазы приводит к поражению в различной степени всех органов и тканей. Её низкая активность приводит к повышению уровня внеклеточной концентрации трёх фосфорилированных субстратов:

1. Неорганического пирофосфата (НПФ), что приводит к подавлению минерализации скелета, вызывая рахит или остеомаляцию, несмотря на нормальный или повышенный уровень циркулирующего кальция и неорганического фосфата;
2. Пиридоксаль — 5′ — фосфата (ПЛФ), — основная циркулирующая форма витамина B6;
3. Фосфоэтаноламина (ФЭА)

1. Перинатальная форма. Смертность до 100 %. Начало заболевания — внутриутробно или при рождении. Характеризуется: Развитием апное, гипоминерализацией, деформацией трубчатых костей, случаями мертворождения, развитием остеохондральных шпор, переломов, сниженным окостенением эпифизов, рентгенологической картиной «просветления» метафизов, судорогами, тяжёлой деформацией грудной клетки;
2. Инфантильная форма. Смертность около 40 %. Начало заболевания в период до 6 месяцев после рождения. Характеризуется: Вялым сосанием, гиперкальциемией, гиперкальциурией, гипотонией, задержкой развития, краниосиностозом, лёгочной недостаточностью, нефрокальцинозом, переломами костей, низкий набор массы тела, преждевременное выпадение молочных зубов, рахитом, снижением минерализации костей, судорогами;
3. Ювенильная форма. Смертность не высокая. Начало заболевания от 6 мес до 18 лет. Характеризуется: Деформациями скелета, мышечной слабостью, низкой минеральной плотностью костей, низким ростом, плохое заживление переломов, рецидивирующие переломы, задержка моторного развития, преждевременная потеря зубов, рахит, хроническая боль в мышцах и костях;
4. Взрослая форма. Начало у пациентов старше 18 лет. Имеет хороший прогноз для жизни и часто остаётся недиагностированной. Основными симптомами являются хронические боли в костях и мышцах, выпадение постоянных зубов, неправильный рост зубов, остеоартропатия, остеомаляция, псевдопереломы, переломы, псевдоподагра, хондрокальциноз;
5. Некоторые авторы выделяют ещё одну форму ГФФ, — Одонтогипофосфатазию. Это наименее тяжёлая форма, поражающая зубы. Скелет не поврежден. Характеризуется спонтанным выпадением молочных зубов с неповреждёнными корнями или сильным кариесом, увеличением пульповых камер и корневых каналов. Возникает в результате отсутствия цемента на корнях зубов.

Тяжесть заболевания чаще всего обратно пропорциональна возрасту начала заболевания, в наиболее тяжёлых случаях смерть наступает внутриутробно или вскоре после рождения.

Основной диагностический критерий ГФФ — низкий уровень ТНЩФ в сыворотке.

1. В большинстве случаев диагноз можно поставить по низкой активности ЩФ сыворотки в сочетании с физикальными и рентгенографическими признаками, характерными для ГФФ;
2. При оценке уровня ЩФ сыворотки необходимо учитывать возрастные и половые особенности;
3. Генетическое исследование, хотя и предоставляет дополнительные данные о типе наследования у определённого пациента, для диагностики ГФФ необязательно;

Результаты рентгенографии и других исследований:

Как было описано выше, рентгенография у пациентов с инфантильной и детской формами ГФФ демонстрирует типичные изменения скелета (такие, как рахит, нарушение минерализации, шпоры Боудлера, краниосиностоз). Метатарзальные стрессовые переломы и псевдопереломы бедренной кости указывают на начало ГФФ в зрелом возрасте. Гетерогенная минерализация костей, деформации у пациентов или низкий рост могут затруднять интерпретацию снимков ДРА у детей с ГФФ; существуют алгоритмы коррекции результатов ДРА для определения минеральной плотности костей у детей препубертатного возраста на основе роста и возраста. Биопсия кости может показать увеличение объёма остеоидов и соответствие поверхности остеоидов патологическому насыщению неминерализованных остеоидов даже у пациентов без рентгенографических признаков ГФФ, что может помочь в постановке диагноза.

Генетическое исследование

Определение мутаций гена TNSALP для диагностики ГФФ не требуется. Однако данный анализ мутаций может помочь при постановке диагноза у пациентов с лёгкими формами ГФФ, у которых лабораторные показатели не могут подтвердить диагноз. Генетическое исследование может помочь при консультации родителей больных детей, которых необходимо информировать о возможном типе наследования на случай, если пара планирует рождение следующего ребёнка.

Дифференциальная диагностика

В настоящее время разработана патогенетическая терапия ГФФ. Препарат Асфотаза Альфа («Strensiq», коммерческое наименование) представляет собой человеческий рекомбинантный тканенеспецифический химерный Fc-дека-аспартатный гликопротеин щелочной фосфатазы. Препарат зарегистрирован в Японии в июле 2015 года и, в настоящее время проходит регистрацию в Европе и США.

1. В грудной период могут потребоваться ИВЛ или другие методы респираторной поддержки; 2. При гиперкальциемии ограничивают потребление кальция, жидкости, вводят петлевые диуретики и глюкокортикоиды; 3. При возникновении судорог может потребоваться введение витамина В6; 4. При краниосиностозе иногда показано хирургическое вмешательство; 5. Стандартное лечение переломов у детей с ГФФ успешно, однако период стабилизации значительон больше чем у здоровых пациентов; 6. Взрослым пациентам может потребоваться жесткая фиксация переломов; 7. Всем больным ГФФ, особенно детям, требуется специализированная стоматологическая помощь и наблюдение, поскольку серьезные проблемы с зубами могут нарушать речь и питание; 8. Важно отметить, что применять исфосфонаты при ГФФ не рекомендуется, поскольку данные препараты — аналоги НПФ, разработанные для снижения метаболизма костей и уменьшения активности ЩФ путём связывания Zn2+ и Mg2+; 9. Приема витамина D и минеральных добавок у пациентов с ГФФ также необходимо избегать, за исключением случаев явного дефицита, поскольку данные, традиционные для лечения рахита и остеомаляции, методы могут усилить гиперкальциурию и гиперкальциемию, часто наблюдаемую при тяжёлых формах ГФФ. Однако нет необходимости ограничивать потребление витамина D или пребывание на солнце, поскольку есть риск развития рахита, вызванного дефицитом витамина D, как сопутствующего заболевания при ГФФ.

В настоящее время завершена разработка Асфотазы Альфа (`Srtensiq`) — препарата ферментной заместительной терапии для лечения ГФФ.

Согласно доклиническим исследованиям на мышах с двойным нокаутированным (Alpl-/-) геном ЩФ для моделирования инфантильной формы ГФФ, у животных, получавших асфотазу альфа (ежедневные п/к инъекции в течение 52 дней), наблюдался нормальный рост без дефектов скелета, заболевания зубов и судорог. Уровень кальция, НПФ и ПЛФ оставался в пределах нормы. Мыши, не получавшие лечения, умирали с медианой 18,5 дня, страдая от тяжёлых поражений скелета. У новорождённых мышей (Alpl-/-), которым вводили лентивирусный вектор, экспрессирующий костную форму ТНЩФ, наблюдалось снижение частоты судорог, улучшалась минерализация костей и выживаемость. Whyte et al.38 сообщили в 2012 г., что лечение асфотазой альфа детей с тяжёлой формой ГФФ улучшало минерализацию костей, приводило к уменьшению рентгенографических признаков рахита, снижению уровня субстратов ТНЩФ (НПФ и ПЛФ) и улучшало физические функции по сравнению с исходными показателями. Лечение асфотазой альфа хорошо переносилось.

В настоящее открытое клиническое исследование II фазы (NCT00744042) включали пациентов до 3 лет с появлением первых признаков ГФФ до 6-месячного возраста. Асфотазу альфа вводили в виде одной нагрузочной дозы в/в (2 мг/кг) с последующим п/к введением (1 мг/кг 3 раза в неделю) с возможностью увеличить дозу по усмотрению врача. В исследовании принимали участие 11 детей (7 девочек, 4 мальчика) в возрасте от 2 нед. до 3 лет. У всех пациентов наблюдалась тяжёлая форма заболевания, чаще всего сопровождавшаяся задержкой физического развития, переломами, существенной задержкой моторного развития, потерей прорезавшихся зубов и нефрокальцинозом. 10 больных закончили как минимум 6-месячный период лечения. 1 пациент умер от сепсиса, не связанного с лечением. 9 детей продолжили лечение в продолжающемся расширенном исследовании (NCT01205152).

В продолжающемся расширенном исследовании (NCT01205152) отмечено значительное и стойкое рентгенографическое улучшение по сравнению с исходными данными, которое наблюдалось уже через 3 нед. после начала лечения асфотазой альфа. Рентгенографический ответ на лечение по сравнению с исходными показателями (улучшение на 2 балла и более по 7-балльной шкале общих рентгенографических изменений [RGI-C]) отмечен у 9 из 10 пациентов через 24 нед. и у 8 из 9 через 48 нед. Улучшение состояния скелета включало улучшение минерализации костей, заживления переломов, снижение деформаций, а также исчезновение рентгенографических просветлений и склероза. Ослабления краниосиностоза не наблюдалось. Уменьшение патологии скелета сопровождалось значительным улучшением дыхательной функции, моторных навыков и когнитивных функций. Интересно отметить, что если на момент начала исследования 10 из 11 детей требовалась кислородная поддержка, то через 48 нед. после начала исследования 6 из 9 пациентов могли нормально дышать. У детей с явной миопатией на момент начала исследования наблюдалось быстрое улучшение мышечной силы. Уровень ПЛФ и НПФ существенно снижался во время лечения, что соответствует механизму действия препарата. Значительное улучшение состояния скелета и общих функций продолжалось у участников, принимавших асфотазу альфа в рамках расширенного исследования. За время лечения асфотазой альфа не наблюдалось признаков эктопической кальцификации, гипокальциемии или прогрессирования нефрокальциноза. Наиболее частым нежелательным явлением, связанным с лечением, была умеренная и транзиторная эритема в месте инъекции. Три серьезных нежелательных явления (по 1 случаю респираторного дистресс-синдрома, краниосиностоза, кондуктивной тугоухости) расценены как возможно связанные с приемом асфотазы альфа. Не выявлено каких-либо особых проблем с безопасностью препарата при лечении. Появление аутоантител к асфотазе альфа во время исследования отмечено у 4 пациентов; однако титр антител оказался низким и в течение 48 нед. лечения отсутствовали признаки резистентности к терапии.

Предварительные промежуточные результаты текущего клинического исследования (NCT01176266) согласуются с приведёнными выше наблюдениями. В частности, у детей младше 5 лет, у которых симптомы возникали ранее 6-месячного возраста (n = 15), отмечалось значительное улучшение минерализации скелета после 24 нед. по сравнению с исходными показателями, а также улучшение дыхательного статуса. Лечение асфотазой альфа переносилось хорошо.

В дополнительном клиническом исследовании II фазы (NCT00952484) изучали влияние асфотазы альфа у детей 5-12 лет с открытыми зонами роста на момент включения (n = 13). Асфотазу альфа вводили п/к 3 раза в неделю (2 или 3 мг/кг); лечение было открытым. предварительные результаты показали, что по сравнению с группой исторического контроля больных ГФФ, сходной по возрасту, у пациентов, получавших асфотазу альфа, были рентгенографические признаки улучшения минерализации скелета относительно исходных показателей, функциональные улучшения (значительное улучшение пройденного за 6 мин расстояния; показателей общей моторики и мышечной силы) и уменьшение боли. Серьезных нежелательных явлений, а также случаев отмены препарата не наблюдалось. Реакции в месте инъекции встречались часто (у 11 из 13 детей); наиболее часто в месте инъекции возникала эритема. Признаки эктопической кальцификации или гипокальциемии отсутствовали.

Пациенты продолжают лечение в рамках текущего расширенного исследования (NCT01203826).

В дополнительном исследовании II фазы (NCT01163149) 18 человек (6 подростков и 13 взрослых) с ГФФ рандомизировали в группы, получавшие п/к инъекции асфотазы альфа 1 раз в сутки в дозе 0,3 (n = 7) или 0,5 мг/кг/сут (n = 6) либо не получавшие лечения (n = 6).41 Средний возраст пациентов на момент начала исследования составил 42 года (диапазон 14-68 лет). Уровень субстратов ЩФ (НПФ и ПЛФ) через 24 нед. лечения был значительно ниже исходного у пациентов, получавших асфотазу альфа, по сравнению с контрольной группой. У участников, получавших асфотазу альфа, отмечалось улучшение пройденного за 6 мин расстояния, в то время как в контрольной группе улучшения по сравнению с исходными показателями не выявлено. У 7 пациентов наблюдалась реакция в месте инъекции; ни один из случаев не привёл к отмене препарата. Серьезных нежелательных явлений, связанных с лечением, не отмечено.

ГФФ — редкое врождённое нарушение метаболизма, вызванное мутациями с потерей функции в гене, кодирующем ТНЩФ.

Препарат Асфотаза Альфа `Strensiq` показан для длительной заместительной ферментной терапии пациентов с гипофосфатазией с началом в детском возрасте с целью купирования проявлений заболевания со стороны костной ткани.

Клиническое изучение Асфотазы Альфа в долгосрочных расширенных исследованиях продолжается.

1. Whyte MP. Chapter 22: Hypophosphatasia. In: Genetics of Bone Biology and Skeletal Disease. Elsevier; 2013.

2. Rockman-Greenberg C. Hypophosphatasia. Pediatr Endocrinol Rev. 2013;10(Suppl 2):380-388.

3. Fraser D. Hypophosphatasia. Am J Med. 1957;22(5):730-746.

4. Mornet E, Yvard A, Taillandier A, Fauvert D, Simon-Bouy B. A molecular-based estimation of the prevalence of hypophosphatasia in the European population. Ann Hum Genet. 2011;75(3):439-445.

5. Greenberg CR, Taylor CL, Haworth JC, et al. A homoallelic Gly317-->Asp mutation in ALPL causes the perinatal (lethal) form of hypophosphatasia in Canadian mennonites. Genomics. 1993;17(1):215-217.

6. Leung EC, Mhanni AA, Reed M, Whyte MP, Landy H, Greenberg CR. Outcome of perinatal hypophosphatasia in Manitoba Mennonites: a retrospective cohort analysis. JIMD Rep. 2013 Apr 12. [Epub ahead of print]

7. Mornet E. The tissue nonspecifi c alkaline phosphatase gene mutations database. Available at http://www.sesep.uvsq.fr/03_hypo_mutations.php Архивная копия от 8 ноября 2009 на Wayback Machine. Updated April 21, 2013. Accessed July 15, 2013.

8. Buchet R, Millan JL, Magne D. Multisystemic functions of alkaline phosphatases. Methods Mol Biol. 2013;1053:27-51. 9. Greenberg CR, Evans JA, McKendry-Smith S, et al. Infantile hypophosphatasia: localization within chromosome region 1p36.1-34 and prenatal diagnosis using linked DNA markers. Am J Hum Genet. 1990; 46(2):286-292.

10. Weiss MJ, Ray K, Henthorn PS, Lamb B, Kadesch T, Harris H. Structure of the human liver/bone/kidney alkaline phosphatase gene. J Biol Chem. 1988;263(24):12002-12010.

11. Henthorn PS, Raducha M, Fedde KN, Lafferty MA, Whyte MP. Different missense mutations at the tissue-nonspecifi c alkaline phosphatase gene locus in autosomal recessively inherited forms of mild and severe hypophosphatasia. Proc Natl Acad Sci U S A. 1992;89(20):9924-9928.

12. Whyte MP. Physiological role of alkaline phosphatase explored in hypophosphatasia. Ann N Y Acad Sci. 2010;1192:190-200.

13. Sapir-Korin R, Livshits G. Bone mineralization and regulation of phosphate homeostasis. IBMS BoneKEy. 2011;8(6):286-300.

14. Belachew D, Kazmerski T, Libman I, et al. Infantile hypophosphatasia secondary to a novel compound heterozygous mutation presenting with pyridoxine-responsive seizures. JIMD Rep. 2013 Mar 12. [Epub ahead of print]

15. Demirbilek H, Alanay Y, Alikasifoglu A, et al. Hypophosphatasia presenting with pyridoxine-responsive seizures, hypercalcemia, and pseudotumor cerebri: case report. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2012;4(1):34-38.

16. Smilari P, Romeo DM, Palazzo P, Meli C, Sorge G. Neonatal hypophosphatasia and seizures. A case report. Minerva Pediatr. 2005;57(5):319-323.

17. Hofmann C, Liese J, Schwarz T, et al. Compound heterozygosity of two functional null mutations in the ALPL gene associated with deleterious neurological outcome in an infant with hypophosphatasia. Bone. 2013;55(1):150-157.

18. Seshia SS, Derbyshire G, Haworth JC, Hoogstraten J. Myopathy with hypophosphatasia. Arch Dis Child. 1990;65(1):130-131.

19. Lundgren T, Westphal O, Bolme P, Modeer T, Noren JG. Retrospective study of children with hypophosphatasia with reference to dental changes. Scand J Dent Res. 1991;99(5):357-364.

20. Yadav MC, de Oliveira RC, Foster BL, et al. Enzyme replacement prevents enamel defects in hypophosphatasia mice. J Bone Miner Res. 2012;27(8):1722-1734.

21. Coe JD, Murphy WA, Whyte MP. Management of femoral fractures and pseudofractures in adult hypophosphatasia. J Bone Joint Surg Am. 1986;68(7):981-990.

22. Berkseth KE, Tebben PJ, Drake MT, Hefferan TE, Jewison DE, Wermers RA. Clinical spectrum of hypophosphatasia diagnosed in adults. Bone. 2013;54(1):21-27.

23. Barvencik F, Beil FT, Gebauer M, et al. Skeletal mineralization defects in adult hypophosphatasia—a clinical and histological analysis. Osteoporos Int. 2011;22(10):2667-2675.

24. Whyte MP, Greenberg CR, Kishnani PS, et al. Hypophosphatasia: importance of low alkaline phosphatase and fracture as markers for disease in adults. Poster presented at the 2012 Annual Meeting of the Endocrine Society; Houston, TX; June 23-26, 2012. Poster Sun-382. © 2013 Frontline Medical Communications, Inc. Все права защищены. Ни одна часть данной публикации не может быть воспроизведена или передана в любой форме, с любыми целями без предварительного разрешения издателя. Frontline Medical Communications, Inc. не несет ответственности за убытки, потери или претензии любого рода, возникающие или связанные с информацией, содержащейся в данной публикации, включая любые претензии, связанные с продуктами, препаратами или услугами, описанными в публикации. Мнения, приведённые в данном приложении, могут не отражать точку зрения издателя. Редакторская помощь в подготовке статьи предоставлена д-ром Simmons из Frontline Medical Communications, Inc. при финансовой поддержке Alexion Pharmaceuticals, Inc. Конфликты интересов. Д-р Simmons — клинический исследователь в компании Alexion Pharmaceuticals, Inc.

25. Reibel A, Maniere MC, Clauss F, et al. Orodental phenotype and genotype fi ndings in all subtypes of hypophosphatasia. Orphanet J Rare Dis. 2009;4:6.

26. Mornet E. Hypophosphatasia. Orphanet J Rare Dis. 2007;2:40.

27. ARUP Laboratories. Alkaline phosphatase isoenzymes, serum or plasma: 0021020. Available at: https://web.archive.org/web/20030301113333/http://www.aruplab.com/guides/ug/ tests/0021020.jsp. Accessed August 2, 2013.

28. Girschick HJ, Haubitz I, Hiort O, Schneider P. Long-term follow-up of bone mineral density in childhood hypophosphatasia. Joint Bone Spine. 2007;74(3):263-269.

29. Barvencik F, Gebauer M, Schinke T, Amling M. Case report: multiple fractures in a patient with mutations of TWIST1 and TNSALP. Clin Orthop Relat Res. 2008;466(4):990-996.

30. Wenkert D, McAlister WH, Coburn SP, et al. Hypophosphatasia: nonlethal disease despite skeletal presentation in utero (17 new cases and literature review). J Bone Miner Res. 2011;26(10):2389-2398.

31. Whyte MP, Valdes R Jr, Ryan LM, McAlister WH. Infantile hypophosphatasia: enzyme replacement therapy by intravenous infusion of alkaline phosphatase-rich plasma from patients with Paget bone disease. J Pediatr. 1982;101(3):379-386.

32. Whyte MP, Habib D, Coburn SP, et al. Failure of hyperphosphatasemia by intravenous infusion of purifi ed placental alkaline phosphatase (ALP) to correct severe hypophosphatasia: evidence against a role for circulating ALP in skeletal mineralization (abstract). J Bone Miner Res. 1992;7(suppl 2):S155.

33. Cahill RA, Wenkert D, Perlman SA, et al. Infantile hypophosphatasia: transplantation therapy trial using bone fragments and cultured osteoblasts. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(8):2923-2930.

34. Tadokoro M, Kanai R, Taketani T, Uchio Y, Yamaguchi S, Ohgushi H. New bone formation by allogeneic mesenchymal stem cell transplantation in a patient with perinatal hypophosphatasia. J Pediatr. 2009;154(6):924-930.

35. Millan JL, Narisawa S, Lemire I, et al. Enzyme replacement therapy for murine hypophosphatasia. J Bone Miner Res. 2008;23(6):777-787.

36. Yamamoto S, Orimo H, Matsumoto T, et al. Prolonged survival and phenotypic correction of Akp2(-/-) hypophosphatasia mice by lentiviral gene therapy. J Bone Miner Res. 2011;26(1):135-142.

37. Millan JL, Plotkin H. Hypophosphatasia—pathophysiology and treatment. Actual Osteol. 2012;8(3):164-182.

38. Whyte MP, Greenberg CR, Salman NJ, et al. Enzyme-replacement therapy in life-threatening hypophosphatasia. N Engl J Med. 2012;366(10):904-913 and its supplementary appendix (S1-S47).

39. Greenberg CR, Vockley J, Harmatz P, et al. Asfotase alfa improves skeletal mineralisation and respiratory function in infants and young children with hypophosphatasia: results from up to 12 months’ treatment. Program and abstracts of the 9th Joint Meeting of Paediatric Endocrinology; September 19-22, 2013; Milan, Italy. Abstract FC20-1488.

40. Greenberg CR, Whyte MP, Wenkert, D, et al. Hypophosphatasia: a six-month controlled study in affected children using bone-targeted, tissue non-specifi c alkaline phosphatase. Program and abstracts of the 2011 American College of Medical Genetics Annual Clinical Genetics Meeting; March 16-20, 2011; Vancouver, Canada.

41. Kishnani PS, Rockman-Greenberg C, Whyte MP, et al. Hypophosphatasia: enzyme replacement therapy (ENB-0040) decreases TNSALP substrate accumulation and improves functional outcome in affected adolescents and adults. Program and abstracts of the 15th International Congress of Endocrinology and 14th European Congress

of Endocrinology; May 5-9, 2012; Florence, Italy.